A prospective study on application of human umbilical cord mesenchymal stem cells combined with autologous Meek microskin transplantation in patients with extensive burns
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摘要:
目的 探讨人脐带间充质干细胞（hUCMSC）联合自体Meek微型皮片移植对大面积烧伤患者的效果。 方法 采用前瞻性自身对照研究方法。2019年5月—2022年6月，解放军联勤保障部队第九九〇医院收治的16例大面积烧伤患者符合入选标准，按照剔除标准剔除3例患者，最终纳入13例患者，其中男10例、女3例，年龄24~61（42±13）岁。共选择受试区20个（创面40个，大小均为10 cm×10 cm）。采用随机数字表法将每个受试区中的2个相邻创面分为涂抹含hUCMSC透明质酸凝胶的hUCMSC+凝胶组及涂抹单纯透明质酸凝胶的单纯凝胶组，每组20个创面，随后2组创面均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片。术后2、3、4周，观察创面愈合情况并计算创面愈合率，记录创面愈合时间。术后，若创面出现脓性分泌物，则采集创面分泌物标本行微生物培养。术后3、6、12个月，采用温哥华瘢痕量表评估创面瘢痕增生情况。术后3个月，取创面组织，行苏木精-伊红（HE）染色观察皮肤组织形态学变化，行免疫组织化学染色观察Ki67阳性和波形蛋白阳性表达情况并统计阳性细胞数。对数据行配对样本t检验及Bonferroni校正。 结果 术后2、3、4周，hUCMSC+凝胶组创面愈合率分别为（80±11）%、（84±12）%、（92±9）%，均明显高于单纯凝胶组的（67±18）%、（74±21）%、（84±16）%（t值分别为4.01、3.52、3.66，P<0.05）。hUCMSC+凝胶组创面愈合时间为（31±11）d，较单纯凝胶组的（36±13）d明显缩短（t=-3.68，P<0.05）。术后，相邻的2组创面分泌物标本微生物培养情况均相同，4个受试区结果为阴性，16个受试区结果为阳性。术后3、6、12个月，单纯凝胶组创面温哥华瘢痕量表评分分别为（7.8±1.9）、（6.7±2.1）、（5.4±1.6）分，均明显高于hUCMSC+凝胶组的（6.8±1.8）、（5.6±1.6）、（4.0±1.4）分（t值分别为-4.79、-4.37、-5.47，P<0.05）。术后3个月，HE染色显示，hUCMSC+凝胶组创面表皮层厚度、表皮嵴等较单纯凝胶组增加；免疫组织化学染色显示，hUCMSC+凝胶组创面Ki67阳性细胞数较单纯凝胶组明显增加（t=4.39，P<0.05），2组创面波形蛋白阳性细胞数无明显差异（P>0.05）。 结论 将含hUCMSC的透明质酸凝胶涂抹于创面的应用方式操作方便，是一种较佳的给药途径。hUCMSC外用可促进大面积烧伤患者自体Meek微型皮片移植术区愈合，缩短创面愈合时间，减轻瘢痕增生，可能与创面表皮层厚度、表皮嵴增加和细胞增殖活跃有关。 Abstract:Objective To investigate the effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUCMSCs) combined with autologous Meek microskin transplantation on patients with extensive burns. Methods The prospective self-controlled study was conducted. From May 2019 to June 2022, 16 patients with extensive burns admitted to the 990th Hospital of PLA Joint Logistics Support Force met the inclusion criteria, while 3 patients were excluded according to the exclusion criteria, and 13 patients were finally selected, including 10 males and 3 females, aged 24-61 (42±13) years. A total of 20 trial areas (40 wounds, with area of 10 cm×10 cm in each wound) were selected. Two adjacent wounds in each trial area were divided into hUCMSC+gel group applied with hyaluronic acid gel containing hUCMSCs and gel only group applied with hyaluronic acid gel only according to the random number table, with 20 wounds in each group. Afterwards the wounds in two groups were transplanted with autologous Meek microskin grafts with an extension ratio of 1∶6. In 2, 3, and 4 weeks post operation, the wound healing was observed, the wound healing rate was calculated, and the wound healing time was recorded. The specimen of wound secretion was collected for microorganism culture if there was purulent secretion on the wound post operation. In 3, 6, and 12 months post operation, the scar hyperplasia in wound was assessed using the Vancouver scar scale (VSS). In 3 months post operation, the wound tissue was collected for hematoxylin-eosin (HE) staining to observe the morphological changes and for immunohistochemical staining to observe the positive expressions of Ki67 and vimentin and to count the number of positive cells. Data were statistically analyzed with paired samples t test and Bonferronni correction. Results In 2, 3, and 4 weeks post operation, the wound healing rates in hUCMSC+gel group were (80±11)%, (84±12)%, and (92±9)%, respectively, which were significantly higher than (67±18)%, (74±21)%, and (84±16)% in gel only group (with t values of 4.01, 3.52, and 3.66, respectively, P<0.05). The wound healing time in hUCMSC+gel group was (31±11) d, which was significantly shorter than (36±13) d in gel only group (t=-3.68, P<0.05). The microbiological culture of the postoperative wound secretion specimens from the adjacent wounds in 2 groups was identical, with negative results in 4 trial areas and positive results in 16 trial areas. In 3, 6, and 12 months post operation, the VSS scores of wounds in gel only group were 7.8±1.9, 6.7±2.1, and 5.4±1.6, which were significantly higher than 6.8±1.8, 5.6±1.6, and 4.0±1.4 in hUCMSC+gel group, respectively (with t values of -4.79, -4.37, and -5.47, respectively, P<0.05). In 3 months post operation, HE staining showed an increase in epidermal layer thickness and epidermal crest in wound in hUCMSC+gel group compared with those in gel only group, and immunohistochemical staining showed a significant increase in the number of Ki67 positive cells in wound in hUCMSC+gel group compared with those in gel only group (t=4.39, P<0.05), with no statistically significant difference in the number of vimentin positive cells in wound between the 2 groups (P>0.05). Conclusions The application of hyaluronic acid gel containing hUCMSCs to the wound is simple to perform and is therefore a preferable route. Topical application of hUCMSCs can promote healing of the autologous Meek microskin grafted area in patients with extensive burns, shorten wound healing time, and alleviate scar hyperplasia. The above effects may be related to the increased epidermal thickness and epidermal crest, and active cell proliferation. -
Key words:
- Burns /
- Cicatrix /
- Mesenchymal stem cell transplantation /
- Skin transplantation /
- Meek microskin
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提出规范与统一烧伤感染的分类与诊断命名的建议，即将烧伤感染分为局部感染与全身性感染，而将烧伤全身性感染按严重程度分为烧伤普通全身性感染、烧伤严重全身性感染（即指烧伤脓毒症）与烧伤感染性休克(即指烧伤脓毒症休克)。
烧伤是一种由热力、电流、化学物质、放射线等造成机体皮肤组织结构与完整性受损、屏障功能被破坏，并以此为始发因素引发局部损伤甚至全身一系列病理与生理学改变的特殊类型创伤。临床资料统计表明，感染是烧伤最常见的并发症，也是引起烧伤患者死亡的主要原因之一。因此，如何有效防治烧伤感染的发生发展是烧伤治疗的重要任务 ［ 1, 2, 3, 4］ 。
在烧伤患者中往往存在多种可能引起不同类型、不同程度感染的易感因素，包括但不限于以下几个方面：（1）烧伤破坏了机体皮肤屏障功能，各种微生物极易从破损的创面侵入机体；（2）烧伤创面存在大量变性坏死组织，为各种微生物的定植、生长、繁殖提供了良好环境；（3）烧伤尤其是严重烧伤会触发神经-内分泌-免疫系统产生一系列炎症级联反应，扰乱机体免疫功能，并主要表现为免疫抑制；（4）烧伤后失控性炎症反应、缺血缺氧性损害等会造成肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱，使肠道细菌与毒素极易入血；（5）由于诊断与治疗等需进行大量有创操作、患者住院时间长、病房中通常存在不同类型与数量的微生物等，极易导致烧伤患者发生医源性感染、医院内感染 ［ 4, 5, 6］ 。
由于引起感染的微生物种类、创面感染类型与程度、患者个体差异等特殊性，尤其是大量多重耐药菌、泛耐药菌的不断出现，给烧伤感染的防治带来了许多挑战 ［ 7］ 。统计显示，全世界每年约有5 000万人发生严重感染或脓毒症，且其中超过1 000万人会死亡，但直到目前，在感染的定义、诊断、救治等方面仍存在许多的争议 ［ 7, 8, 9］ 。国际上就此也进行了多次的讨论，并多次反复更新了相关的指南或共识 ［ 8, 9］ 。无论是2021年最新版的《拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）：脓毒症与脓毒症休克管理指南（SSC2021）》，还是《第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识（Sepsis 3.0）》，以及许多国家或地区及专业学术组织编写的脓毒症及脓毒症休克的指南、共识及其解读，都在一定程度上加深了对严重感染、脓毒症的认识 ［ 8, 9, 10, 11, 12］ 。即便如此，临床上对感染的分类、诊断、救治仍存在较多争议 ［ 13, 14, 15, 16, 17］ ，如按严重程度，感染究竟应该如何分类、是否应该取消脓毒症一词，以及不同类型感染的诊断标准等 ［ 14, 15, 16］ 。
此外，前述国际指南或共识均明确指出，由于缺乏来自烧伤临床研究翔实的证据，这些指南或共识并不完全适用于指导救治烧伤感染 ［ 8, 9, 10， 17］ 。国际烧伤学界，尤其是国际烧伤学会（ISBI）与美国烧伤协会（ABA）等制订了烧伤感染相关指南或共识，但仍然没能完全统一、规范人们对烧伤感染及脓毒症的认识 ［ 13， 17, 18, 19, 20］ 。故，十分有必要对烧伤感染的相关诊断与诊断术语（terminology）展开讨论。本文作者结合烧伤感染的分类、历史命名与争议，提出了自己的观点与看法，欢迎大家就这一话题进行讨论。
1. 按引起烧伤感染的微生物种类进行诊断分类与命名
按照引起烧伤感染的不同微生物种类，烧伤感染可分为细菌感染、真菌感染及其他微生物感染 ［ 1, 2, 3, 4， 6， 21, 22, 23］ ，由此进行的诊断分类与命名，较为客观与标准，并无过多歧义与争论。
1.1 烧伤细菌感染
绝大多数烧伤感染均由细菌引起。细菌感染大体可分为革兰阳性菌感染、革兰阴性菌感染 ［ 1, 2, 3, 4， 6］ 。细菌流行病学调查显示，与其他学科相似，引起烧伤细菌感染的革兰阳性菌占比约为30%，革兰阴性菌占比约为70% ［ 21, 22］ 。烧伤后感染的革兰阳性菌主要由葡萄球菌（以金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌为主）、肠球菌等组成，其中金黄色葡萄球菌占50%以上。近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的检出率明显增加。与其他学科检出的革兰阴性菌种类相似，引起烧伤感染的革兰阴性菌以铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌等为主 ［ 21, 22］ 。值得注意的是，广泛出现的多重耐药、泛耐药的革兰阴性菌为临床烧伤感染的治疗带来了许多困难。烧伤患者除感染常规的需氧菌外，还不时会感染厌氧菌，后者主要包括引起破伤风的破伤风梭菌、引起气性坏疽的产气荚膜梭菌等 ［ 2， 21］ 。
1.2 烧伤真菌感染
近年来，由于重视程度的提高、检测方法的改进等，在临床上观察到越来越多的烧伤真菌感染 ［ 2， 21, 22, 23, 24］ 。有报道提到，烧伤感染中真菌检出率接近革兰阳性菌的检出率 ［ 22］ ，所以烧伤真菌感染需引起临床的高度重视。以前，临床烧伤真菌感染中检出率最高的是白色念珠菌；但目前，烧伤真菌感染中检出率更高的是近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白色念珠菌，且后者中各真菌的检出率往往均高于白色念珠菌 ［ 21, 22］ 。而且，近年来还时常观察到曲霉菌、毛霉菌、镰刀菌及其他一些罕见真菌引起烧伤感染 ［ 23, 24］ 。
1.3 其他微生物感染
其他微生物，包括病毒、支原体、放线菌、衣原体等，它们很少引起烧伤急性感染，一般仅在陈旧性烧伤创面等慢性创面中被检出 ［ 2， 21］ 。此外，一些烧伤患者在伤前可能伴有肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体等感染，但一般不认为这类感染属于烧伤感染的范畴。
2. 按烧伤感染的严重程度进行分类与命名
按感染的严重程度，烧伤感染可分为局部感染与全身性感染。
2.1 烧伤创面局部感染
因为烧伤局部感染主要是创面感染，所以本文在此仅讨论烧伤创面局部感染。烧伤创面局部感染指微生物在烧伤创面局部生长、繁殖并引发局部相关临床表现，如不同程度的红、肿、热、痛、分泌物、特殊气味、虫噬样改变等，但不伴有全身性感染症状 ［ 1, 2， 19, 20, 21］ 。当创面局部感染没得到有效控制时，微生物会进一步向创面周边或深部正常组织侵袭，此时创面局部及创面周围的感染症状加重，但患者仍无伴全身性感染的临床表现。真菌局部感染的表现除有红、肿、热、痛外，还有其特殊表现，如出现黑色、褐色霉斑，创面呈豆渣样改变、无生机、易出血等 ［ 23, 24］ 。
2.2 烧伤全身性感染
烧伤全身性感染主要由各种细菌引起，而真菌引起的全身性感染有其特殊性，故这里主要讨论烧伤细菌性全身性感染。按烧伤全身性感染的严重程度，建议由轻到重分为3类 ［ 1, 2， 13, 14， 17, 18, 19］ ，即烧伤普通全身性感染（ordinary systemic burn infection）、烧伤严重全身性感染（severe systemic burn infection）与烧伤感染性休克（burn infectious shock）。烧伤严重全身性感染即指烧伤脓毒症（burn sepsis），烧伤感染性休克即指烧伤脓毒症休克（burn septic shock）。烧伤普通全身性感染与烧伤严重全身性感染（烧伤脓毒症）的主要区别在于，后者有脏器功能障碍，而前者没有。烧伤严重全身性感染与烧伤感染性休克的主要区别在于，后者平均动脉血压<65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压>65 mmHg时血乳酸>2 mmol/L。
2.2.1 烧伤普通全身性感染
烧伤普通全身性感染指烧伤局部感染没能得到有效控制，临床症状加重，感染组织细菌定量>1×10 5 CFU/g。细菌和/或细菌产物等入血，引起明确的全身性感染症状，但并无明显的脏器损害与功能障碍等表现 ［ 1, 2， 17, 18, 19, 20, 21］ 。患者临床表现包括但不限于以下几个方面：（1）24 h内体温高于38.5 ℃或低于36.5 ℃有2次以上或持续2 h以上；（2）成人心率>100次/min，而儿童心率大于其年龄段正常值的2个标准差，累计或持续2 h以上；（3）呼吸频率>22次/min，持续0.5 h以上；（4）白细胞计数>10.0×10 9/L或<4.0×10 9/L和/或中性粒细胞>0.8（或<0.6），或外周血未成熟粒细胞百分比>0.1%，而儿童的该比值超过其年龄段正常值的2个标准差；（5）无手术等额外剧烈因素刺激下，血清降钙素原浓度>0.25 ng/mL；（6）血小板计数<100×10 9/L，患者不能进食时间>24 h；（7）血标本微生物培养结果为阳性，或采用宏基因组二代测序等技术检出与微生物培养结果相同的微生物；（8）组织细菌检查结果为阳性，即细菌侵袭了正常组织；（9）抗生素治疗有效。
2.2.2 烧伤严重全身性感染
即烧伤脓毒症，指全身性感染没能得到有效控制并持续进展、恶化，全身性临床症状加重，同时伴有1个或多个脏器受损与功能障碍 ［ 1, 2， 8, 9, 10, 11， 17, 18, 19, 20, 21］ 。临床症状在烧伤普通全身性感染基础上加重，表现为以下几个方面：（1）24 h内体温高于39.0 ℃或低于36.0 ℃有2次以上或持续2 h以上；（2）心率>110次/min，累计或持续2 h以上；（3）呼吸频率>25次/min，持续0.5 h以上；（4）创面及全身症状进一步加重。脏器功能损害表现为序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment）评分>2分，具体临床表现包括但不限于以下几个方面：（1）精神与意识异常；（2）氧合指数等肺功能指标异常；（3）血肌酐及尿量等肾功能指标异常；（4）胆红素等肝功能指标异常；（5）心功能异常；（6）腹胀或肠鸣音消失和/或消化道出血，或难以控制性腹泻（每天腹泻量，成人>2 500 mL，儿童>400 mL）；（7）血糖异常或需降糖措施维持正常血糖。
2.2.3 烧伤感染性休克
即烧伤脓毒症休克，指在严重全身性感染的基础上，病情进一步恶化、加重，出现了有效血容量不足、微循环障碍等，导致机体细胞、组织、脏器发生缺氧性损害 ［ 1, 2， 8, 9, 10， 17, 18, 19， 21］ 。在临床上表现为严重全身性感染的临床症状进一步加重，同时出现平均动脉压<65 mmHg，或需要血管活性药物才能维持平均动脉压>65 mmHg；血乳酸浓度>2 mmol/L等 ［ 1, 2， 8, 9, 10， 17, 18, 19， 21］ 。
3. 小结
感染是烧伤最常见的并发症，临床上对烧伤感染的分类、诊断名称等仍有很多困惑，十分有必要对其进行统一。本文作者就自己的理解，提出了烧伤感染的分类与诊断命名的建议。事实上，很多烧伤专家对此都有自己的观点与建议，希望本文能起到开启各位专家就这一话题进行广泛深入的讨论，最终能达到规范、统一烧伤感染分类与诊断命名等的目的。
闫甜甜：实施研究、采集及分析数据、论文撰写；肖荣、王影：研究指导、研究设计、分析数据、论文撰写、经费支持；林国安、郑银、李文军、尚新志、孟进松、胡东升、李嵩、王超、林之琛、陈鸿昌、赵东彦、唐棣：实施研究、采集数据；赵辉：实施研究、文章审阅所有作者均声明不存在利益冲突 -
参考文献
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1 大面积烧伤患者2组创面处理。1A.划定包含2组相邻创面（大小均为10 cm×10 cm）的受试区；1B.hUCMSC+凝胶组涂抹含hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组涂抹单纯透明质酸凝胶；1C.2组创面均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片
注：标记“+”为人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组，标记“-”为单纯凝胶组
2 大面积烧伤患者2组创面行Meek微型皮片移植前后愈合情况。2A.术前清创后即刻；2B.术中hUCMSC+凝胶组涂抹含hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组涂抹单纯透明质酸凝胶，且均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片后；2C、2D、2E.分别为术后2、3、4周，hUCMSC+凝胶组创面愈合面积均较单纯凝胶组大
注：白色虚线上方为人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组，下方为单纯凝胶组
3 大面积烧伤患者2组创面行Meek微型皮片移植前后瘢痕情况。3A.术前清创后即刻；3B.术中hUCMSC+凝胶组涂抹含hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组涂抹单纯透明质酸凝胶，且均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片后；3C、3D.分别为术后3、6个月，与hUCMSC+凝胶组相比，单纯凝胶组瘢痕高度更高，颜色更深；3E.术后12个月，hUCMSC+凝胶组瘢痕颜色、高度均与正常皮肤相近，单纯凝胶组仍可见凸出的淡粉色瘢痕
注：白色虚线上方为人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组，下方为单纯凝胶组
4 大面积烧伤患者2组创面行Meek微型皮片移植术后3个月组织学分析。4A. hUCMSC+凝胶组可见表皮嵴，偶见真皮层汗腺、皮脂腺等 苏木精-伊红×100；4B.hUCMSC+凝胶组Ki67大量表达于创面基底层、棘层、颗粒层，Ki67阳性细胞数较多 辣根过氧化物酶-苏木精×100；4C.hUCMSC+凝胶组真皮层可见大量波形蛋白表达 辣根过氧化物酶-苏木精×100；4D.单纯凝胶组表皮层扁平、基底层表皮嵴消失，未见明显皮肤附件 苏木精-伊红×100；4E.单纯凝胶组Ki67主要表达于基底层，Ki67阳性细胞数较少 辣根过氧化物酶-苏木精×100；4F.单纯凝胶组波形蛋白表达与图4C相近 辣根过氧化物酶-苏木精×100
注：人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组涂抹含hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组涂抹单纯透明质酸凝胶，随后2组均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片；Ki67和波形蛋白阳性表达均为棕色
表1 大面积烧伤患者2组创面行Meek微型皮片移植术后各时间点愈合率比较（%，
组别 创面数（个） 2周 3周 4周 hUCMSC+凝胶组 20 80±11 84±12 92±9 单纯凝胶组 20 67±18 74±21 84±16 t值 4.01 3.52 3.66 P值 0.020 0.040 0.040 注：人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组创面涂抹含有hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组创面涂抹单纯透明质酸凝胶，且均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片 
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表2 大面积烧伤患者2组创面行Meek微型皮片移植术后各时间点创面VSS评分比较（分，
组别 创面数（个） 3个月 6个月 12个月 hUCMSC+凝胶组 20 6.8±1.8 5.6±1.6 4.0±1.4 单纯凝胶组 20 7.8±1.9 6.7±2.1 5.4±1.6 t值 -4.79 -4.37 -5.47 P值 <0.001 <0.001 <0.001 注：VSS为温哥华瘢痕量表；人脐带间充质干细胞（hUCMSC）+凝胶组创面涂抹含hUCMSC（细胞总数为3×107个）的透明质酸凝胶，单纯凝胶组创面涂抹单纯透明质酸凝胶，且均移植扩展比例为1∶6的自体Meek微型皮片
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