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摘要: 单个或群体细胞的生物活动有多种信号通信方式,已被阐明的方式包括神经元电信号通信、激素介导的长距离通信以及细胞分泌到胞外的短程信号通信等。近来大量研究表明机械应力也参与了细胞间或细胞与外界的信息交互,尤其是上皮细胞间或上皮细胞与细胞外基质间的信号通信。由机械应力引发的细胞通信瞬时快速,且影响单个上皮细胞和上皮细胞集群的各种活动。机械应力引发的细胞通信作用介质包括肌动蛋白、肌球蛋白、细胞骨架和黏附连接等,这些介质通过机械信号触发离子流动、信号通路激活和转录因子调控等进程,由此干预细胞行为。该文从生物信号、三维折叠、集体迁移、细胞代谢、癌变和上皮-间质转化等多个方面阐述机械应力对上皮细胞的影响。Abstract: There are multiple signaling communication modalities for the biological activities of single cells or groups of cells. The elucidated modalities include neuronal electrical signal communication, long-distance communication mediated by hormones, and short-range signal communication secreted by cells into the extracellular environment, etc. Recently, many studies have shown that mechanical forces are also extensively involved in the information exchange between cells or between cells and the external environment, especially in the signal communication among epithelial cells or between epithelial cells and the extracellular matrix. The cell communication triggered by mechanical forces is instantaneous and rapid, and it affects various activities of both individual epithelial cells and epithelial cell clusters. The mediators of cell communication induced by mechanical forces include actin, myosin, cytoskeleton, and adherens junctions, etc. These mediators trigger processes such as ion flow, activation of signaling pathways, and regulation of transcription factors through mechanical signals, thereby interfering with cell behaviors. This article elaborates on the impacts of mechanical forces on epithelial cells from multiple aspects, including biological signals, three-dimensional folding, collective migration, cell metabolism, carcinogenesis, and epithelial-mesenchymal transition.
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在细胞的生命周期中,其生物学行为会受到内源性和外源性因素的调控。内源性因素主要为细胞对自身的调控机制,例如基因的表达、信号分子的传导、蛋白质的合成等。外源性因素来自细胞的外部环境,如温度、pH值、营养物质、水分等,它们也对细胞的生长增殖及死亡有着重要影响。近年来,经过多学科交叉研究,生物力学在细胞生长及生物调控等过程中的重要性引起研究者们的关注[1]。生物力学学科范畴内的机械应力作为一种外源性因素,同样影响着细胞生命周期的各个阶段。人体由4种一般组织类型构成：上皮组织、结缔组织、肌肉组织和神经组织。上皮细胞作为构成上皮组织的主要来源,不仅作为皮肤覆盖了生物体本身,还包裹着内脏器官。机械应力对上皮细胞的各个方面都有影响,包括细胞的生长和重塑、上皮细胞的三维折叠、信号分子的分布和活性、细胞代谢等。
1. 机械应力通过生物信号影响上皮细胞生物学行为
上皮细胞通过化学或机械信号进行信息交换,不同于化学信号的长期性,细胞间机械通信几乎是瞬时的。机械信号的传递一般由细胞黏附分子和细胞骨架介导,在细胞黏附这个行为中,相邻结构的机械连接由E-钙黏蛋白-连环蛋白复合物构成,该复合物依靠胞外结构域的钙离子依赖性同型反式结合形成,而α-连环蛋白则在细胞骨架参与细胞黏附时起连接作用。另一类机械敏感蛋白——机械门控离子通道也在上皮细胞机械通信中发挥作用。当受到机械应力刺激后,机械门控离子通道可允许钠离子、钾离子、钙离子、氯离子等离子在细胞内外流动[2]。目前已有几种机械门控离子通道在被广泛研究中。（1）压电型机械敏感离子通道组件（piezo type mechanosensitive ion channel component,PIZEO）蛋白家族是一类机械应力感知受体蛋白。其中PIEZO1蛋白是一种三聚体三叶螺旋桨状的离子通道结构蛋白,嵌合于细胞膜上形成PIEZO-脂膜体系。当感受到机械应力时,PIEZO1蛋白会产生形变并开放其中心的离子流通孔道,从而允许阳离子流通,其中以钙离子内流为主[3]。同PIEZO1蛋白类似,PIEZO2蛋白介导钙离子内流可以激活Ras同源基因家族成员A,而Ras同源基因家族成员A可以控制应力纤维和黏着斑的组装[4, 5]。（2）脊椎动物中一般存在8种跨膜离子通道样蛋白（transmembrane channel-like protein,TMC）,即TMC1、TMC2、TMC3、TMC4、TMC5、TMC6、TMC7、TMC8。TMC1被认为与哺乳动物的听觉和平衡感觉的机械信号转导有关；TMC4一般在肾脏和肠道上皮细胞中表达,具有钙离子依赖性氯离子通道的功能；TMC6和TMC8被认为与KC的锌转运蛋白有关[6, 7]。（3）无机械感受器电位C（no mechanoreceptor potential C,NompC）首先在果蝇中被观察到,NompC点突变导致的功能缺失使机械感觉转导电流消失。学者通过单粒子冷冻电子显微镜观察到NompC蛋白由1个跨膜区和1个包含29个锚定蛋白重复序列的螺旋结构组成。其中的锚定蛋白重复序列与微管连接,将机械应力通过细胞骨架传递到门控通道[8]。其余已被证实为机械门控离子通道的还有跨膜蛋白16功能性离子通道、退化蛋白/上皮钠离子通道和双孔结构域钾离子通道等[9]。除此之外,机械应力还可通过影响信号通路而控制上皮细胞的生物学活动。已有研究证实机械应力可以通过调控Hippo-Yes相关蛋白（Yes-associated protein,YAP）信号通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路来控制上皮细胞的增殖和死亡。在细胞与ECM连接的黏附位点处,细胞骨架张力的变化可以调控Hippo-YAP信号通路转导从而影响细胞生物学行为[10, 11]。另一种与机械应力敏感相关的Wnt/β-连环蛋白信号通路最初是在果蝇中被观察到的,有研究显示对果蝇的胚胎施加特定机械应力可以诱导β-连环蛋白核定位和Wnt靶标的异位表达[12]。肿瘤组织生长对周围组织施加的机械压力可以通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进周围非致瘤细胞的增殖[13]。
2. 机械应力影响上皮细胞的三维折叠
上皮细胞在发育过程中通过折叠产生三维器官结构,将细胞形状由柱状转为楔形或瓶状。虽然不能否认有信号转导途径的参与,但折叠的本质是物理形变的过程,在折叠过程中上皮细胞的顶端和底端所受到的机械应力是不对称的,由此导致上皮细胞的内陷和折叠。细胞折叠过程所受机械应力可以大体分为来自折叠细胞群自身的力和细胞周边的驱动力。
折叠细胞群自身的力主要是来自通过其聚集非肌肉组织的肌球蛋白Ⅱ产生的顶端收缩[14]。有学者用数学模型解释了机械应力对细胞形变和折叠过程的影响：当顶端收缩开始时,内陷细胞的顶端面积减少,细胞通过平衡侧向张力和基底张力拉长细胞成为楔形来补偿损失的面积,细胞群因此呈现沟槽形状。细胞群的沟槽形状使肌球蛋白的浓度梯度产生变化,进而使得沟槽形状细胞群发生弯曲折叠的形变[15, 16]。顶端收缩较为经典的案例是细胞凋亡,凋亡的细胞可使肌球蛋白横跨细胞顶端至基底,瞬间将细胞顶端表面向内拉近,产生短暂的细胞群表面压痕。当凋亡细胞碎裂、脱离细胞群,周边细胞表面肌球蛋白开始积聚,引起顶端收缩而引发后续细胞折叠[17]。此外,上皮细胞间通过细胞黏附连接,机械应力作用于单个细胞时可通过黏附连接对周边细胞施加剪切力而使细胞变形,产生顶端收缩,进一步引发细胞折叠[18, 19]。目前也存在许多关于细胞周边驱动力产生的机械应力引发细胞折叠的研究,例如在微观层面上,在果蝇的唾液腺形成过程中,内陷细胞被周围细胞的肌动蛋白-肌球蛋白复合体产生的张力压缩,进而发生折叠。此时细胞自身的顶端收缩行为则非细胞折叠的必需条件[20]。宏观层面上,不同组织层的差异生长是一种公认的细胞折叠机制,例如肠道中肠系膜组织与其他肠道组织生长速度有差异,导致小肠绒毛形成的上皮折叠机制不依赖肌肉的主动收缩,而是依赖肌肉层与上皮层之间生长速度差异产生的机械应力[21]。再例如大脑中的灰质和白质之间生长速度差异产生的机械应力被认为是大脑皮层产生褶皱的原因[22]。以上研究证实机械应力对上皮细胞的三维折叠有重要影响。
3. 机械应力影响上皮细胞集体迁移
集体迁移是细胞集群通过细胞间相互作用,或细胞与细胞外环境相互作用而协同运动的过程,涉及创面愈合、皮肤器官的形成等方面。机械应力已被证实可指导细胞的集体迁移。早在20世纪90年代,研究者就开创性地观察到局部施加机械外力可以使细胞碎片极化,这表明了机械外力可以破坏单个细胞的对称性[23]。在此基础上产生了一些机械应力影响细胞集体迁移的经典学说,例如钙黏蛋白参与了机械应力转化为细胞突起的极化形成过程,且C-钙黏蛋白受体受到机械应力刺激后能促进单个细胞持久性迁移[24]。同样能证实机械应力对细胞迁移影响的是,研究者通过牵引力显微镜和基于荧光共振能量转移技术的张力传感器,观察到在细胞集体迁移过程中,细胞之间存在张力[25, 26]。最重要的是,机械应力在细胞迁移过程中的分布是不均匀的,迁移时领头的细胞群相较于“被动追随”的细胞群,对其余细胞和周围环境施加的机械应力更大[26]。基于以上研究,细胞集体迁移时通过前后张力差异,以及细胞间的机械应力传递,可以引导细胞迁移的方向。归功于实验技术的发展,目前已可将细胞集体迁移过程中的细胞间张力、前后极化、机械传感和信号转导联系起来。例如C-钙黏蛋白可协调内胚层细胞间的集体迁移运动；细胞前后极化依赖于角蛋白丝网络的重组；E-钙黏蛋白受体可通过机械应力使Ras同源三磷酸鸟苷酶之一的Ras相关C3肉毒毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac1）被激活,从而导致极化的F-肌动蛋白被组装和细胞间突起的生长[27]。Rac1可能是细胞集体迁移的主要调节因子,其通过整合例如生长因子的生物化学因素来调节细胞群的前后极化,比如Rac1同样可以被Hippo信号通路上游调节因子神经纤维素2/埃兹蛋白、根蛋白和膜突蛋白激活,神经纤维素2/埃兹蛋白、根蛋白和膜突蛋白被细胞间的机械拉力所调控[28]。不仅如此,机械应力对细胞迁移的影响并非固定不变,而是受到材料特性影响而呈现函数性变化,肌动蛋白的收缩和细胞黏附引起的上皮细胞形状变化,控制着细胞迁移时相互作用的压力变化[29]。综上所述,机械应力在细胞水平上对单个细胞运动和细胞集体迁移均可产生影响。
4. 机械应力影响上皮细胞代谢
上皮细胞受到机械应力刺激后会导致细胞骨架的重排和黏附连接复合物的生长,通常需要大量的ATP来满足这种变化过程,因为该变化涉及肌动蛋白聚合的增加和相关酶活性的升高等因素。上皮细胞主要依赖葡萄糖来满足能量需求,其中参与主动运输或分泌的上皮细胞主要依赖糖酵解,而其他处于氧富集环境或者能量需求不高的上皮细胞则更倾向于氧化磷酸化[30]。其中葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1,GLUT1）通过在机械应力作用位点处的募集积聚,增强了上皮细胞中葡萄糖的摄取。这种行为由作用位点处的支架蛋白——锚定蛋白G来帮助完成,该蛋白连接了E-钙黏蛋白和GLUT1[31]。机械应力还可以修饰糖酵解过程中的关键酶,例如磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase 1,PFK1）和醛缩酶[32, 33]。除糖酵解相关酶之外,机械应力可通过激活肝激酶B1来调控腺苷一磷酸（adenosine monophosphate,AMP）以激活AMP活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）,增加上皮细胞葡萄糖摄取、ATP产生等[34]。尽管机械应力主要通过糖酵解对上皮细胞代谢产生影响,但仍有部分脂肪酸代谢途径参与其中。例如,机械应力诱导人肾脏上皮细胞中AMPK依赖性的脂肪吞噬以促进脂肪酸通过β氧化产生ATP[35]。当AMPK被激活时,线粒体蛋白表达的调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α也被磷酸化后激活,从而影响线粒体丰度。同时,为了顺应因机械应力拉伸导致的细胞骨架张力变化,线粒体形态也会发生变化,由此启动线粒体兴奋作用（mitohormesis）以抵御氧化应激,导致线粒体重组和代谢重编程,加快线粒体蛋白质的周转并减慢线粒体呼吸链进程[36]。机械应力还可通过转录调控影响上皮细胞代谢,例如激活Hippo信号通路中关键效应因子YAP和带有PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif,TAZ）以促进代谢相关酶和GLUT的表达。活化后的YAP和TAZ通过调控丙酮酸羧化酶、乳酸脱氢酶和GLUT1等的表达来促进糖酵解[37]。同时,YAP和TAZ与前述糖酵解相关酶PFK1的相互作用可进一步稳定其自身,增强这2个效应因子的转录活性[38]。
综上所述,机械应力对上皮细胞代谢的影响主要通过4种方式实现：（1）增强上皮细胞糖酵解,主要通过AMPK激活、GLUT1的募集以及糖酵解途径关键酶如PFK1的调控等方式实现；（2）影响脂肪酸的吸收分解并提供ATP；（3）调节线粒体功能,以影响能量的产生；（4）调控转录因子,其中最主要的为对Hippo信号通路中关键效应因子YAP和TAZ的调控。
5. 机械应力对上皮细胞的癌变和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的影响
机械应力对上皮细胞的作用从本质上说与细胞骨架、细胞黏附连接和细胞与ECM之间相互作用等有关。当这个机械传感过程产生非典型变化时,就会对细胞的生物学活动产生异常影响。长期以来,细胞间的异常接触被认为与癌变有关,例如EMT。绝大多数触发EMT的信号通路会在E-钙黏蛋白阻滞剂的诱导下被激活,EMT可破坏上皮细胞极性并使细胞具有侵袭性[39]。在许多癌症中,肿瘤生长过程导致的ECM成分变化影响了组织硬度,由此破坏上皮细胞与ECM之间的力学平衡,促进癌细胞的转移[40]。已有多项研究确定了多种细胞表面或细胞内蛋白是EMT调节中的机械传感器,例如TGF-β1、哺乳动物肌动蛋白调节蛋白enabled、甘露糖基-（α-1,6-）-糖蛋白β-1,6-N-乙酰-氨基葡萄糖转移酶5、核骨架与细胞骨架连接复合物、PIEZO2和瞬时受体电位香草酸亚型4等[41]。当EMT经机械传感诱导产生后,由机械响应介导的转录因子也可调控EMT的进程,例如扭曲螺旋转录因子1在高基质硬度下可诱导EMT进展[42]。其余参与EMT进程的下游机械反转录因子还包括锌指E-盒结合同源盒蛋白1、蜗牛家族转录抑制因子1和心肌素相关转录因子A等[41]。有关以上蛋白在EMT进程中的作用机制详见表1。
Table 1. 通过机械应力参与EMT进程的相关蛋白及其作用机制类型与蛋白 作用机制 机械传感器 TGF-β1 在高硬度ECM环境中,TGF-β1被激活后促进EMT；在低硬度ECM环境中,TGF-β1会诱导细胞凋亡 MENA 在高硬度ECM环境中,MENA-11a表达下调使乳腺癌细胞侵袭性增加 MGAT5 MGAT5诱导整合素上的N-聚糖分支以形成纤维状环境,使ECM硬度更高,从而促进胶质瘤干细胞迁移 PIEZO2 诱导蛋白激酶B的激活,继而使SNAI1蛋白趋于稳定并发生核转位,从而促进乳腺癌细胞迁移 核骨架与细胞骨架连接复合物 核骨架与细胞骨架连接复合物中的解聚抑制蛋白1和UCN 84结构域1是EMT进程中的必需因子。β-连环蛋白的核转运水平随着UCN 84结构域1的高表达而增加,进而通过效应子级联反应诱导EMT TRPV4 ECM硬度和TGF-β1依赖TRPV4来导致长链非编码RNA和mRNA的差异表达 机械反转录因子 TWIST1 ECM硬度增加可导致TWIST1磷酸化,从而诱导EMT ZEB1 ZEB1通过MGAT5等信号通路来响应ECM硬度变化,以增加N-钙黏蛋白表达,从而诱导EMT SNAI1 在高硬度ECM环境中,整合素连接激酶和SNAI1的表达被上调,整合素连接激酶会促使整合素β1-整合素连接激酶-SNAI1信号通路下游的SNAI1诱导EMT MRTF-A 在高硬度ECM环境中,因细胞骨架重塑和肌动蛋白聚合,MRTF-A被诱导发生核转位从而促进EMT 注：EMT为上皮-间质转化,TGF-β1为转化生长因子β1,MENA为哺乳动物肌动蛋白调节蛋白enabled,MGAT5为甘露糖基-（α-1,6-）-糖蛋白β-1,6-N-乙酰-氨基葡萄糖转移酶5,PIEZO2为压电型机械敏感离子通道组件2,TRPV4为瞬时受体电位香草酸亚型4,TWIST1为扭曲螺旋转录因子1,ZEB1为锌指E-盒结合同源盒蛋白1,SNAI1为蜗牛家族转录抑制因子1,MRTF-A为心肌素相关转录因子A,ECM为细胞外基质 此外,Hippo信号通路中关键效应因子YAP和TAZ不仅在机械信号转导中有重要作用,其对癌症的发生发展也有影响[43]。YAP和TAZ可响应机械信号,并在细胞质与细胞核之间穿梭,当其易位至细胞核时可与转录因子结合,调节细胞增殖、凋亡等活动[44]。致癌性大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma virus oncogene homolog,RAS）基因可诱导YAP和TAZ的穿梭,在致癌过程中发挥协同作用,例如有研究证明复发的Kirsten RAS基因突变型胰腺癌激活了肿瘤生长所需的YAP1/TEA结构域转录因子2信号通路转录过程,且YAP1过表达与胰腺导管腺癌的转移有关[45]。在癌症环境下,YAP的表达和核转移已被证明可以被磷脂酰肌醇-3-激酶和下游效应蛋白3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1的激活、MAPK通路的转录后修饰以及致癌RAS-胞外信号调节激酶信号传导的增加使TEA结构域转录因子3磷酸化等多种方式影响[46, 47]。此外,直接对细胞核施加机械应力,或使细胞暴露在相对坚硬的微环境中也能诱导YAP向细胞核转移,继而导致细胞核产生趋向扁平状的形变,使得经由核孔的被动转运增加,这也是机械应力诱导核孔扩张的表现[48]。
6. 总结
在本文中,本研究团队从不同角度阐述了机械应力对上皮细胞的生物信号、三维折叠、集体迁移、细胞代谢、癌变和EMT等各个方面的影响。本研究团队认为,随着实验科学的进步和新兴技术,例如牵引力显微镜和荧光共振能量转移张力传感器等的出现,机械应力的研究已不再局限于物理力学的单一领域,其对于生物学领域的影响是值得广泛关注和进一步探讨的。学科交叉的趋势使研究者对于问题的看法得以拓展,也使得医学、生物学领域研究者需要熟知更多领域的知识,从而解决现阶段单学科不能解决的问题。
所有作者声明不存在利益冲突 -
参考文献
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Table 1. 通过机械应力参与EMT进程的相关蛋白及其作用机制
类型与蛋白 作用机制 机械传感器 TGF-β1 在高硬度ECM环境中,TGF-β1被激活后促进EMT；在低硬度ECM环境中,TGF-β1会诱导细胞凋亡 MENA 在高硬度ECM环境中,MENA-11a表达下调使乳腺癌细胞侵袭性增加 MGAT5 MGAT5诱导整合素上的N-聚糖分支以形成纤维状环境,使ECM硬度更高,从而促进胶质瘤干细胞迁移 PIEZO2 诱导蛋白激酶B的激活,继而使SNAI1蛋白趋于稳定并发生核转位,从而促进乳腺癌细胞迁移 核骨架与细胞骨架连接复合物 核骨架与细胞骨架连接复合物中的解聚抑制蛋白1和UCN 84结构域1是EMT进程中的必需因子。β-连环蛋白的核转运水平随着UCN 84结构域1的高表达而增加,进而通过效应子级联反应诱导EMT TRPV4 ECM硬度和TGF-β1依赖TRPV4来导致长链非编码RNA和mRNA的差异表达 机械反转录因子 TWIST1 ECM硬度增加可导致TWIST1磷酸化,从而诱导EMT ZEB1 ZEB1通过MGAT5等信号通路来响应ECM硬度变化,以增加N-钙黏蛋白表达,从而诱导EMT SNAI1 在高硬度ECM环境中,整合素连接激酶和SNAI1的表达被上调,整合素连接激酶会促使整合素β1-整合素连接激酶-SNAI1信号通路下游的SNAI1诱导EMT MRTF-A 在高硬度ECM环境中,因细胞骨架重塑和肌动蛋白聚合,MRTF-A被诱导发生核转位从而促进EMT 注：EMT为上皮-间质转化,TGF-β1为转化生长因子β1,MENA为哺乳动物肌动蛋白调节蛋白enabled,MGAT5为甘露糖基-（α-1,6-）-糖蛋白β-1,6-N-乙酰-氨基葡萄糖转移酶5,PIEZO2为压电型机械敏感离子通道组件2,TRPV4为瞬时受体电位香草酸亚型4,TWIST1为扭曲螺旋转录因子1,ZEB1为锌指E-盒结合同源盒蛋白1,SNAI1为蜗牛家族转录抑制因子1,MRTF-A为心肌素相关转录因子A,ECM为细胞外基质 
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