Predictive values of serum 8-hydroxydeoxyguanosine on disease progression and prognosis of patients with sepsis
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摘要:
目的 探讨血清8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）对脓毒症患者病情进展及预后预测的作用。 方法 采用前瞻性观察性研究方法。2015年4月—2016年7月，温州医科大学附属第一医院急诊科收治124例符合入选标准的脓毒症患者，其中男79例、女45例，年龄（62±15）岁。计算所有患者入院第2天及入院时脓毒症相关性器官功能衰竭评价（SOFA）评分及二者的差值ΔSOFA评分，并将患者分为ΔSOFA评分<2分的非进展组（101例）和ΔSOFA评分≥2分的进展组（23例）。根据患者住院期间存活情况将患者分为生存组（85例）和死亡组（39例）。分别比较非进展组与进展组及生存组与死亡组患者性别、年龄、住急诊重症监护病房（ICU）天数、是否吸烟、有无高血压、有无糖尿病，入院时血清白细胞计数、C反应蛋白及降钙素原，入院24 h内血清8-OHdG。采用多因素logistic回归分析筛选124例脓毒症患者病情进展和住院期间死亡的独立危险因素并根据独立危险因素，绘制受试者操作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）和最佳阈值及最佳阈值下的敏感度、特异度。根据住院期间死亡ROC曲线中的最佳阈值将患者分为高8-OHdG组（35例）和低8-OHdG组（89例），比较2组患者性别、年龄、入院时SOFA评分、入院第2天SOFA评分和ΔSOFA评分，采用Kaplan-Meier法分析2组患者入院90 d内存活率差异。对数据行独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验、Log-rank检验。 结果 非进展组和进展组患者性别、年龄、住急诊ICU天数、吸烟情况、合并高血压情况、合并糖尿病情况及入院时血清白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原均相近（P>0.05）。进展组患者入院24 h内血清8-OHdG水平明显高于非进展组（Z=-2.31，P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，入院24 h内血清8-OHdG为124例脓毒症患者病情进展的独立危险因素（比值比=1.06，95%置信区间为1.01~1.11，P<0.05）。入院24 h内血清8-OHdG预测124例脓毒症患者住院期间病情进展的ROC的AUC为0.65（95%置信区间为0.52~0.79，P<0.05），最佳阈值为32.88 ng/mL，最佳阈值下的敏感度、特异度分别为52.2%、79.2%。生存组和死亡组患者性别、年龄、住急诊ICU天数、吸烟情况、合并高血压情况、合并糖尿病情况及入院时血清白细胞计数、C反应蛋白和降钙素原均相近（P>0.05）。死亡组患者入院24 h内血清8-OHdG水平明显高于存活组（Z=-2.37，P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，入院24 h内血清8-OHdG为124例脓毒症患者住院期间死亡的独立危险因素（比值比=1.04，95%置信区间为1.00~1.09，P<0.05）。入院24 h内血清8-OHdG水平预测124例脓毒症患者住院期间死亡的ROC的AUC为0.63（95%置信区间为0.52~0.75，P<0.05），最佳阈值为32.43 ng/mL，最佳阈值下的敏感度、特异度分别为51.3%、84.7%。高8-OHdG组与低8-OHdG组患者性别和年龄均相近（P>0.05），高8-OHdG组患者入院时SOFA评分、入院第2天SOFA评分、ΔSOFA评分均明显高于低8-OHdG组（Z值分别为-2.49、-3.01、-2.64，P<0.05或P<0.01）。低8-OHdG组患者入院90 d内存活率明显高于高8-OHdG组（χ2=14.57，P<0.01）。 结论 早期血清8-OHdG水平是脓毒症患者病情进展及预后的独立危险因素，预测患者病情进展及预后的能力有限。患者血清8-OHdG水平越高，入院90 d内死亡风险越大。 -
关键词:
- 脓毒症 /
- 预后 /
- 病情进展 /
- 8-羟基脱氧鸟苷 /
- 脓毒症相关性器官功能衰竭评价评分
Abstract:Objective To investigate the values of serum 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) in predicting disease progression and prognosis of patients with sepsis. Methods The prospective observational research methods were used. A total of 124 patients with sepsis who met the inclusion criteria were admitted to the Department of Emergency of the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from April 2015 to July 2016, including 79 males and 45 females, aged (62±15) years. The sepsis-related organ failure assessment (SOFA) scores of all patients on admission and on the second day of admission and their difference (ΔSOFA) were calculated. The patients were divided into non-progression group with ΔSOFA score<2 (n=101) and progression group with ΔSOFA score ≥2 (n=23), and according to the survival during hospitalization, the patients were divided into survival group (n=85) and death group (n=39). Data of patients between non-progression group and progression group, survival group and death group were compared, including the gender, age, days in emergency intensive care unit (ICU), smoking, hypertension, diabetes mellitus, serum white blood cell count, serum C-reactive protein, and serum procalcitonin on admission, and serum 8-OHdG within 24 h of admission. The multivariate logistic regression analysis was used to screen the independent risk factors of disease progression and death during hospitalization in 124 patients with sepsis, the receiver's operating characteristic (ROC) curves were drawn according to the independent risk factors, and the area under the curve (AUC), the best threshold, and the sensitivity and specificity under the best threshold were calculated. The patients were divided into high 8-OHdG group (n=35) and low 8-OHdG group (n=89) according to the best threshold in ROC curve of death during hospitalization. The data including the gender, age, SOFA score on admission, SOFA score on the second day of admission, and ΔSOFA score of patients in the two groups were compared. The survival rates of patients within 90 d of admission in the two groups were compared by the Kaplan-Meier method. Data were statistically analyzed with independent sample t test, Mann-Whitney U test, chi-square test, and Log-rank test. Results The gender, age, days in emergency ICU, smoking, complicated with hypertension, complicated with diabetes mellitus, serum white blood cell count, serum C-reactive protein, and serum procalcitonin on admission of patients in non-progression group and progression group were similar (P>0.05). The serum 8-OHdG within 24 h of admission of patients in progression group was significantly higher than that in non-progression group (Z=-2.31, P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the serum 8-OHdG within 24 h of admission was the independent risk factor for disease progression of 124 patients with sepsis (odds ratio=1.06, with 95% confidence interval of 1.01-1.11, P<0.05). The AUC under the ROC curve of serum 8-OHdG within 24 h of admission to predict disease progression of 124 patients with sepsis was 0.65 (with 95% confidence interval of 0.52-0.79, P<0.05), the optimal threshold was 32.88 ng/mL, and the sensitivity and specificity under the optimal threshold was 52.2% and 79.2%, respectively. The gender, age, days in emergency ICU, smoking, complicated with hypertension, complicated with diabetes mellitus, and serum white blood cell count, serum C-reactive protein, and serum procalcitonin on admission of patients in survival group and death group were similar (P>0.05). The serum 8-OHdG within 24 h of admission of patients in death group was significantly higher than that in survival group (Z=-2.37, P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the serum 8-OHdG within 24 h of admission was the independent risk factor for death of 124 patients with sepsis (odd ratio=1.04, with 95% confidence interval of 1.00-1.09, P<0.05). The AUC under the ROC curve of serum 8-OHdG within 24 h of admission to predict death of patients during hospitalization was 0.63 (with 95% confidence interval of 0.52-0.75, P<0.05), the optimal threshold was 32.43 ng/mL, the sensitivity and specificity under the optimal threshold was 51.3% and 84.7%, respectively. The gender and age of patients in high 8-OHdG group and low 8-OHdG group were similar (P>0.05). The SOFA score on admission, SOFA score on the second day of admission, and ΔSOFA score of patients in high 8-OHdG group were significantly higher than those in low 8-OHdG group (with Z values of -2.49, -3.01, and -2.64, respectively, P<0.05 or P<0.01). The survival rate within 90 d of admission of patients in low 8-OHdG group was significantly higher than that in high 8-OHdG group (χ2=14.57, P<0.01). Conclusions Serum 8-OHdG level is an independent risk factor for disease progression and death in sepsis patients with limited ability for predicting disease progression and prognosis of sepsis of patients. The patients with higher serum 8-OHdG level have higher death risk within 90 d of admission. -
中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）同属于SJS/TEN疾病谱，是以黏膜及皮肤损伤为主要表现的迟发型超敏反应。SJS和TEN为同一疾病谱的不同阶段，病损面积<10%TBSA为SJS，病损面积>30%TBSA为TEN，病损面积≥10%TBSA且≤30%TBSA为SJS/TEN重叠，其中TEN为最严重类型且85%与药物相关［1, 2］。TEN发病率为0.4/1 000 000~1.9/1 000 000，其病死率可达50%，主要死亡原因为脓毒症［3, 4］。目前，TEN仍缺乏循证证据支持的标准治疗方案［5］，故临床上需加强对该疾病的循证证据收集，为临床治疗方案的制订提供有效依据。本文拟通过分析46例TEN病例，归纳此类患者临床特征，探讨可能影响其预后的相关因素。
1. 对象与方法
本回顾性观察性研究经广东省人民医院伦理审查委员会批准，批号：KY-Q-2021-152-01。
1.1 入选标准
纳入标准：2008年1月—2019年3月入住广东省人民医院的非创伤性皮肤黏膜损伤患者，出院诊断含TEN。排除标准：（1）出院诊断中TEN为非主要诊断且本次入院未予治疗。（2）经外院治疗病情稳定后入院。
1.2 临床资料与分组统计
共46例TEN患者符合入选标准，纳入本研究。（1）统计所有患者性别、年龄、入院时诊断情况，并发脓毒症患者入住科室类别、有和无ICU/烧伤与创面修复外科治疗史脓毒症患者病死比例，患者死亡原因。（2）以2018版脓毒症诊断标准［6］为依据，根据是否并发脓毒症，将患者分为脓毒症组（32例）与非脓毒症组（14例）；根据是否死亡，将患者分为死亡组（9例）与存活组（37例）。①统计脓毒症组与非脓毒症组患者可疑致病原、合并基础疾病的具体情况，入院时血液中转氨酶/胆红素、肌酐与血小板计数异常情况，病程中病原微生物检测及耐药情况。②统计脓毒症组和非脓毒症组患者、死亡组和存活组患者入院时性别、年龄、病损面积、TEN严重程度评分（SCORTEN）系统评分、合并基础疾病情况以及病程中血微生物培养阳性情况、激素使用情况、丙种球蛋白使用情况等一般资料与相关因素。
转氨酶/胆红素异常判定标准为≥1种相关指标异常。SCORTEN系统评分标准［7］：年龄>40岁，并发恶性肿瘤，心率>120次/min，血糖>14 mmol/L，碳酸氢盐<20 mmol/L，表皮剥脱>10%TBSA，血尿素氮>10 mmol/L，以上7项存在1项计1分。
1.3 入院后治疗
入院后早期予糖皮质激素（剂量相当于泼尼松1~2 mg·kg-1·d-1）及丙种球蛋白（剂量为400 mg·kg-1·d-1）冲击治疗，丙种球蛋白持续应用5 d，激素于病情控制后逐步减量，当皮损再发或加重时再次应用丙种球蛋白［8］。早期行经验性抗感染，其后根据药物敏感试验结果予更换敏感抗生素，同时维持水、电解质平衡，保护脏器功能，积极处理原发病及并发症，加强皮肤黏膜管理及营养支持等治疗，必要时予血浆置换、血液透析、体外膜氧合等替代治疗。
1.4 统计学处理
采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料数据不符合正态分布，以M（min，max）表示；计数资料数据用频数（百分比）表示，组间比较行χ2检验或Fisher确切概率法检验（软件自动略去该统计量值）；等级资料数据以频数表示，组间比较行Mann-Whitney U检验。分别对脓毒症组和非脓毒症组患者、死亡组和存活组患者进行一般资料及相关因素比较的单因素分析，将差异有统计学意义的指标设为自变量，以发生脓毒症或死亡为因变量，进行二分类多因素logistic回归分析，筛选影响TEN患者并发脓毒症或死亡的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料及预后
46例TEN患者中男30例、女16例，男女比例为1.88∶1.00；年龄54.5岁（8个月，92.0岁）。入院诊断为大疱性表皮松解症11例（23.91%）、剥脱性皮炎9例（19.57%）、TEN 9例（19.57%）、大疱性表皮松解型药疹7例（15.22%）、SJS 6例（13.04%）、重症药疹4例（8.70%）。
并发脓毒症患者入住科室有感染科、内分泌科、风湿免疫科、肾内科、口腔科、皮肤科、ICU、烧伤与创面修复外科、急诊科、心外科、保健科。13例并发脓毒症患者有ICU/烧伤与创面修复外科治疗史，其中死亡5例；19例并发脓毒症患者无ICU/烧伤与创面修复外科治疗史，其中死亡4例。有ICU/烧伤与创面修复外科治疗史脓毒症患者病死比例为5/13，与无此类科室治疗史患者的4/19相近（P=0.427）。
死亡患者均并发了脓毒症，死亡原因为脓毒症6例、呼吸衰竭2例、急性肾衰竭1例。
2.2 脓毒症组与非脓毒症组可疑致病原与合并基础疾病及器官功能损伤情况
脓毒症组患者可疑致病原种类较多，以别嘌醇与非甾体类消炎药为主；非脓毒症组患者可疑致病原以别嘌醇与精神类药物为主。见表1。脓毒症组患者合并10种基础疾病，主要为恶性肿瘤与肾脏疾病；非脓毒症组患者合并4种基础疾病。见表2。
表1 2组中毒性表皮坏死松解症患者可疑致病原分布（例）组别 例数 别嘌醇 非甾体类消炎药 头孢类抗生素 中成药 喹诺酮类抗生素 精神类药物 沙利度胺 双氢克尿噻 不明药物 非药物 脓毒症组 32 8 4 3 3 2 1 1 1 8 1 非脓毒症组 14 3 2 1 1 1 3 0 0 0 3 注：非药物指病毒感染、烧烤及护发素等 表2 2组中毒性表皮坏死松解症患者合并基础疾病情况（例）组别 例数 恶性肿瘤 系统性红斑狼疮 类风湿合并干燥综合征 强直性脊柱炎 痛风 单纯高血压 单纯冠心病 高血压合并冠心病 高血压合并瓣膜病 肾脏疾病 脓毒症组 32 5 2 1 1 1 4 1 2 1 6 非脓毒症组 14 1 1 0 0 0 2 0 0 0 1 入院时，脓毒症组、非脓毒症组转氨酶/胆红素异常患者比例分别为12/32、3/14，组间比较，差异无统计学意义（χ2=0.530，P=0.467）；脓毒症组肌酐升高患者比例为21/32，明显高于非脓毒症组的1/14（χ2=13.349，P<0.001）；脓毒症组血小板计数减少患者比例为24/32，明显高于非脓毒症组的0（P<0.001）。
2.3 病原微生物检测及耐药情况
脓毒症组和非脓毒症组分别有21、8例患者病原微生物检测阳性，其中前一组患者阳性标本来源分布包括血液7例、呼吸道分泌物10例及皮肤分泌物11例，后一组患者阳性标本来源分布包括血液4例、呼吸道分泌物1例及皮肤分泌物4例。脓毒症组与非脓毒症组患者各标本检出病原微生物情况及耐药情况分别见表3、4。脓毒症组患者中耐药菌感染14例，其中5例合并多种耐药菌，检出菌株中耐甲氧西林（MRS）菌株有9株、产内酰胺酶耐药菌11株、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药菌4株、多重耐药菌2株、全耐药菌4株。该组患者中血液标本培养出的病原菌共9株，8株为耐药菌、6株为革兰阳性菌。非脓毒症组患者中耐药菌感染6例，其中1例合并多种耐药菌，检出菌株中MRS菌株有3株、产内酰胺酶耐药菌5株、产ESBL耐药菌1株、多重耐药菌1株。
表3 脓毒症组21例患者各标本病原微生物检出情况及耐药情况（株）标本来源与病原微生物名称 检出菌株数 耐药菌株数 血液 表皮葡萄球菌 2 2 鲍曼不动杆菌 2 2 金黄色葡萄球菌 1 1 粪肠球菌 1 0 松鼠葡萄球菌 1 1 肺炎克雷伯菌 1 1 溶血葡萄球菌 1 1 呼吸道分泌物 溶血葡萄球菌 3 2 白色念珠菌 3 0 嗜麦芽寡养单胞菌 2 0 中间葡萄球菌 1 0 鲍曼不动杆菌 1 0 金黄色葡萄球菌 1 1 大肠埃希菌 1 0 解甘露醇罗尔斯顿菌 1 0 铜绿假单胞菌 1 0 麦芽单胞菌 1 0 嗜麦芽窄食单胞菌 1 0 皮肤分泌物 鲍曼不动杆菌 4 4 金黄色葡萄球菌 4 4 肺炎克雷伯菌 2 0 屎肠球菌 1 0 大肠埃希菌 1 1 光滑球拟酵母菌 1 0 枯草芽孢杆菌 1 0 铜绿假单胞菌 1 1 白色念珠菌 1 0 光滑念珠菌 1 0 表4 非脓毒症组8例患者各标本病原微生物检出情况及耐药情况（株）标本来源与病原微生物名称 检出菌株数 耐药菌株数 血液 金黄色葡萄球菌 1 1 表皮葡萄球菌 1 1 人葡萄球菌 1 1 溶血葡萄球菌 1 1 呼吸道分泌物 鲍曼不动杆菌 1 1 皮肤分泌物 大肠埃希菌 1 1 阴沟肠杆菌 1 0 热带念珠菌 1 0 表皮葡萄球菌 1 1 粪肠球菌 1 0 2.4 影响TEN患者并发脓毒症及死亡的单因素分析
脓毒症组与非脓毒症组患者中男性均多于女性，年龄分别为57.5（22.0，92.0）岁、38.0岁（8个月，72.0岁），SCORTEN系统评分分别为3.0（1.0，6.0）、1.5（1.0，3.0）分。脓毒症组与非脓毒症组患者性别、年龄、病损面积、血微生物培养阳性情况、激素使用情况、丙种球蛋白使用情况相近（P>0.05）；脓毒症组合并基础疾病患者比例、SCORTEN系统评分4~6分患者比例明显高于非脓毒症组（P<0.05或P<0.01），见表5。
表5 脓毒症组与非脓毒症组TEN患者一般资料及相关因素比较（例）组别 例数 性别 年龄 病损面积 SCORTEN系统评分 男 女 <60岁 ≥60岁 30%~49%TBSA 50%~69%TBSA ≥70%TBSA 1~3分 4~6分 脓毒症组 32 21 11 17 15 8 7 17 17 15 非脓毒症组 14 9 5 10 4 4 3 7 14 0 统计量值 χ2<0.001 χ2=1.346 Z=-0.236 — P值 >0.999 0.246 0.814 0.002 注：TBSA为体表总面积，SCORTEN为中毒性表皮坏死松解症（TEN）严重程度评分；“—”表示无此统计量值 死亡组、存活组患者SCORTEN系统评分分别为5（3，6）、2（1，6）分。存活组和死亡组患者性别、合并基础疾病情况、病损面积、血微生物培养阳性情况、激素使用情况、丙种球蛋白使用情况相近（P>0.05）；死亡组年龄≥60岁患者比例、SCORTEN系统评分4~6分患者比例明显高于存活组（P<0.05或P<0.01），见表6。
表6 死亡组与存活组TEN患者一般资料及相关因素比较（例）组别 例数 性别 年龄 病损面积 SCORTEN系统评分 男 女 <60岁 ≥60岁 30%~49%TBSA 50%~69%TBSA ≥70%TBSA 1~3分 4~6分 死亡组 9 7 2 2 7 1 2 6 1 8 存活组 37 23 14 25 12 11 8 18 29 8 统计量值 χ2=0.242 χ2=4.412 Z=-1.124 χ2=11.627 P值 0.623 0.036 0.261 0.001 注：TBSA为体表总面积，SCORTEN为中毒性表皮坏死松解症（TEN）严重程度评分；“—”表示无此统计量值 2.5 影响TEN患者并发脓毒症及死亡的二分类多因素logistic回归分析
脓毒症组与非脓毒症组单因素分析中差异有统计学意义的因素为合并基础疾病情况、SCORTEN系统评分，对合并基础疾病情况进行赋值，无=0、有=1，SCORTEN系统评分以原始值代入进行二分类多因素logistic回归分析，结果显示SCORTEN系统评分为影响TEN患者并发脓毒症的独立危险因素（P<0.01），见表7。
表7 影响46例TEN患者并发脓毒症的二分类多因素logistic回归分析结果影响因素 β值 Wald值 比值比 95%置信区间 P值 合并基础疾病情况 0.908 1.259 2.479 0.508~12.101 0.262 SCORTEN系统评分 1.107 7.251 3.025 1.352~6.769 0.007 注：SCORTEN为中毒性表皮坏死松解症（TEN）严重程度评分 存活组与死亡组单因素分析中差异有统计学意义的因素为年龄和SCORTEN系统评分，对年龄进行赋值，<60岁=0、≥60岁=1，SCORTEN系统评分以原始值代入进行二分类多因素logistic回归分析，结果显示SCORTEN系统评分为影响TEN患者死亡的独立危险因素（P<0.05），见表8。
表8 影响46例TEN患者死亡的二分类多因素logistic回归分析结果影响因素 β值 Wald值 比值比 95%置信区间 P值 年龄 0.479 0.197 1.615 0.195~13.367 0.657 SCORTEN系统评分 1.014 6.233 2.757 1.244~6.110 0.013 注：SCORTEN为中毒性表皮坏死松解症（TEN）严重程度评分 2.6 典型病例
患者女，53岁，因左小腿皮肤溃疡自行口服氧氟沙星和克林霉素后出现口唇、面部皮肤红肿，并逐步延展至躯干、四肢，伴有水疱形成、表皮剥脱，立即至当地医院治疗（具体不详），诊断为SJS、脓毒症、血小板减少症。治疗期间患者症状逐步加重，皮肤剥脱范围逐渐增大，并伴有黑便，遂于发病第4天转入广东省人民医院烧伤与创面修复外科治疗。既往身体健康。入院时体格检查：头面颈部、躯干、四肢多处见大片红斑及水疱形成，面积约60%TBSA，头面颈部、躯干、上肢见皮肤剥脱，创基红润、潮湿、痛觉敏感，口唇黏膜、眼结膜溃烂、渗出，双手、双下肢水疱尼氏征（+），左胫前见直径约2.5 cm类圆形溃疡创面，基底见老化肉芽覆盖，无明显脓性分泌物（图1）。入院时查血：ALT 55 U/L、AST 61 U/L、总胆红素9.5 μmol/L、肌酐43.12 μmol/L、血小板计数80×109/L。入院诊断：TEN、皮肤慢性溃疡（左小腿）。入院SCORTEN系统评分3分，予重症监护，停用所有发病前使用过的药物，创面清创包扎，卧悬浮床，予每8小时1次亚胺培南/西司他丁500 mg抗感染，每天1次甲泼尼龙80 mg、丙种球蛋白20 g（持续用药5 d）免疫治疗，同时予抑酸、生长抑素改善消化道出血，护肝、维持水电解质平衡，鼻饲肠内营养，利多卡因、地塞米松、庆大霉素混合稀释液漱口，妥布霉素地塞米松眼膏涂眼。治疗3 d患者症状无明显加重，下肢少许新增红斑，将甲泼尼龙用药改为每天1次地塞米松15 mg，持续用药5 d，患者红斑、水疱无增加，红斑颜色逐渐变深，创面疼痛减轻，遂将地塞米松用药改为每天1次甲泼尼龙80 mg并逐步减量至20 mg每天1次（每5天减量20 mg）。创面定期清创换药包扎。病程中微生物培养阴性。经治疗2周，患者创面基本被覆新生上皮，红斑已褪色，口唇、眼黏膜愈合，无黑便，肝功能指标降至正常，予带药出院（图2）。出院诊断：同入院诊断。出院时追问患者用药史，患者因左小腿溃疡疼痛有口服卡马西平（精神类药物）病史，入院后已停用，告知患者以后避免使用。随访2个月，患者病情无复发。
3. 讨论
TEN的诊断需结合临床及病理表现，目前沿用的是Bastuji-Garin等提出的分类标准［9］。TEN早期表现类似感冒症状，多有发热，随后皮肤水疱形成（尼氏征阳性），黏膜溃烂、表皮剥脱，且皮肤剥脱达30%TBSA以上，伴或不伴脏器功能损伤［10, 11］；TEN病理表现为表皮全层坏死、剥脱，KC凋亡，极少炎症细胞浸润［12］。国外多数研究显示TEN患者中女性多于男性［13, 14］，而本研究显示男性多于女性，与国内Yang等［3］调查结果一致，其可能原因为随着我国生活水平的提高，因高尿酸服用降尿酸药物诱发TEN比例增加，而男性为高尿酸高发人群。TEN临床罕见，非专科医师缺乏对该疾病的认识，易导致误诊或诊断不规范，本研究中的病例入院诊断为TEN的不到1/5（19.57%）。
有研究显示，影响TEN患者病死率的因素有年龄、SCORTEN系统评分>3分、起病至转烧伤中心>5 d、合并基础疾病及恶性肿瘤等［15, 16］。早期诊断、尽早停用致敏药物及尽快转至ICU或烧伤中心被认为能有效改善TEN患者预后［17］。本研究中有ICU/烧伤与创面修复外科治疗史脓毒症患者病死比例较无此类科室治疗史患者高，但差异无统计学意义（P>0.05），该结果与目前主流观点相反，原因可能为有ICU/烧伤与创面修复外科治疗史患者均未早期转至该科治疗，而转科时病情已危重。因此，早期多学科合作明确诊断，尽早启动积极规范的治疗对患者的愈后意义重大［18, 19, 20］。TEN患者的主要死亡原因为脓毒症导致的MODS［3］，本研究死亡病例中死亡原因为脓毒症者达2/3。
国内一项荟萃分析显示，TEN主要致病药物为抗生素（25.4%）、抗惊厥药（22.0%）和解热镇痛药（18.3%）［21］；而另一项国际多中心研究表明，诱发TEN最多见药物为别嘌醇［16］，与本研究结果一致。导致该差异的因素可能为生活、饮食习惯或地域差异。对于使用可疑药物后出现剥脱性皮炎、水疱型皮损并进行性加重患者，应尽早明确诊断，停用相关药物。
SCORTEN系统评分是评估SJS/TEN严重程度及预测病死率（0~1分预测病死率为3.2%，2分预测病死率为12.1%，3分预测病死率为32.3%，4分预测病死率为58.3%，5分以上预测病死率为90%）的较好指标［22］。本研究单因素分析显示，合并基础疾病、SCORTEN系统评分>3分可能为TEN患者发生脓毒症的影响因素，二分类多因素logistic回归分析显示SCORTEN系统评分为影响TEN患者并发脓毒症的独立危险因素，故应在早期对TEN患者进行SCORTEN系统评分，对于合并基础疾病、SCORTEN系统评分>3分的患者，要尽早干预，重点防范脓毒症，以改善预后。
TEN的治疗包括支持治疗及药物治疗。支持治疗是TEN治疗的关键［23］，包括保护脏器功能、防治感染、基础疾病治疗等，必要时需予血浆置换［24］、血液透析、体外膜氧合等替代治疗。本研究显示，并发脓毒症的TEN患者肾脏（肌酐升高）及血液系统并发症（血小板计数减少）发生比例较非脓毒症患者高（P<0.01），故对合并脓毒症的TEN患者应更加注意保护肾脏及造血功能。TEN的皮损类似于浅Ⅱ度烧伤创面，通常无须手术治疗，定期清创换药保持创面清洁，一般能自行愈合［25］，其他抗菌敷料或生物敷料亦可适当应用［26, 27］。体表病损面积进行性增加往往提示患者病情进展。在本研究中，创面的面积与预后未见有明确相关性，与McCullough等［25］的研究结果一致，但在全身治疗中应考虑体液丢失而需积极纠正水电解质平衡，并防止创面感染。本研究的脓毒症组患者血源性感染8/9为耐药菌，且2/3为革兰阳性菌，故经验性抗感染治疗时应选用抗耐药革兰阳性菌的药物。ICU可为患者提供有效的生命支持及脏器保护策略，而烧伤中心除了可以提供积极的创面治疗，也可为脓毒症的综合防治提供重要保障，此可能为国外学者及指南建议TEN患者尽早转ICU或烧伤科专科治疗的重要原因之一。关于TEN的药物治疗国内外学者无统一观点，因该病为迟发型超敏反应，而糖皮质激素有强抗过敏作用，且丙种球蛋白能阻断死亡受体路径，防止KC凋亡［28, 29］，故国内多数学者推荐激素联合丙种球蛋白治疗［30, 31, 32, 33］；由于TEN发病率低且病情重，无法进行大样本的前瞻性随机对照研究，目前暂无循证证据表明单独使用激素能改善预后［34, 35］，故国外学者多不推荐使用激素治疗［1，25］。本研究显示，TEN患者是否使用丙种球蛋白或激素与预后未见明显相关性（P>0.05），与国外多数研究结果［16］一致，但本研究并非随机对照研究且样本量少，故不能认为使用激素或丙种球蛋白对患者无益。
本研究单因素分析显示年龄≥60岁、SCORTEN系统评分>3分可能为影响TEN患者死亡的因素，二分类多因素logistic回归分析显示SCORTEN系统评分为影响TEN患者死亡的独立危险因素，故对年龄≥60岁、SCORTEN系统评分高的患者应更加尽早进行综合性治疗以降低病死率。而死亡组与存活组患者性别、病损面积、合并基础疾病情况、血微生物培养阳性情况、丙种球蛋白及激素使用情况差异无统计学意义（P>0.05），可能原因为本研究病例数较少且为单中心研究，存在抽样偏差。该研究存在其他局限性，如自动出院患者有5例，其中可能有死亡病例而未纳入死亡组；病损面积均为估算；病例时间跨度较长，混杂因素较多。这些因素均可能对结果造成一定影响。
综上，TEN发病率低但病死率高，早期易误诊，应引起临床医师重视；对于高频致病药物，临床应谨慎使用，必须应用时可检测有无相关易感基因以降低发病风险；TEN患者的主要死亡原因为脓毒症，为提高患者生存率，应重点防治脓毒症；及时转至有条件治疗科室如ICU和烧伤中心，能同时处理创面和治疗原发病及其相关并发症；TEN的药物治疗目前暂无一致观点，仍需更多样本进行随机对照研究，为临床治疗提供可靠的“标准”方案。
陈潇荣：研究相关人员的工作分配及文章撰写；蒋丹蔚、唐亚慧：数据整理和分析；徐畅、支绍册、洪广亮：病例收集和汇总；卢中秋、赵光举：提供研究思路、数据处理方法等的指导所有作者均声明不存在利益冲突本刊编辑委员会 -
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1 入院24 h内血清8-OHdG水平预测124例脓毒症患者病情进展的受试者操作特征曲线
注：图中直线为参考线，曲线为入院24 h内血清8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平
2 入院24 h内血清8-OHdG水平预测124例脓毒症患者住院期间死亡的受试者操作特征曲线
注：图中直线为参考线，曲线为入院24 h内血清8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平
3 Kaplan-Meier分析显示，低8-OHdG组患者入院90 d内存活率明显高于高8-OHdG组（P<0.01）
注：低8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）组和高8-OHdG组患者例数分别为89、35例
表1 进展与非进展脓毒症患者临床资料比较
组别 例数 性别［例（%）］ 年龄 （岁， 住急诊ICU天数［d，M（Q1，Q3）］ 吸烟［例（%）］ 高血压［例（%）］ 男 女 非进展组 101 61（60.4） 40（39.6） 64±13 5（3，9） 25（24.8） 47（46.5） 进展组 23 18（78.3） 5（21.7） 61±18 7（2，16） 7（30.4） 15（65.2） 统计量值 χ2=2.59 t=-0.45 Z=-0.96 χ2=0.32 χ2=2.62 P值 0.108 0.655 0.340 0.574 0.106 注：将入院第2天与入院时脓毒症相关性器官功能衰竭评价评分的差值<2、≥2分的患者分别纳入非进展组、进展组；ICU为重症监护病房，CRP为C反应蛋白，8-OHdG为8-羟基脱氧鸟苷 
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表2 生存与死亡脓毒症患者临床资料比较
组别 例数 性别［例（%）］ 年龄（岁， 住急诊ICU天数［d，M（Q1，Q3）］ 吸烟［例（%）］ 高血压［例（%）］ 男 女 生存组 85 54（63.5） 31（36.5） 61±14 5（3，9） 23（27.1） 38（44.7） 死亡组 39 25（64.1） 14（35.9） 65±15 5（2，12） 9（23.1） 24（61.5） 统计量值 χ2<0.01 t=-1.93 Z=-0.26 χ2=0.22 χ2=3.03 P值 0.951 0.055 0.798 0.683 0.082 注：ICU为重症监护病房，CRP为C反应蛋白，8-OHdG为8-羟基脱氧鸟苷
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表3 高8-OHdG与低8-OHdG脓毒症患者临床资料比较
组别 例数 性别［例（%）］ 年龄（岁， 入院时SOFA评分［分，M（Q1，Q3）］ 入院第2天SOFA评分［分，M（Q1，Q3）］ ΔSOFA 评分［分，M（Q1，Q3）］ 男 女 高8-OHdG组 35 26（74.3） 9（25.7） 65±15 9（6，12） 9（6，14） 0（-1，2） 低8-OHdG组 89 53（59.6） 36（40.4） 61±14 7（5，10） 7（5，9） -1（-1，0） 统计量值 χ2=2.36 t=1.19 Z=-2.49 Z=-3.01 Z=-2.64 P值 0.125 0.237 0.013 0.003 0.008 注：8-OHdG为8-羟基脱氧鸟苷，SOFA为脓毒症相关性器官功能衰竭评价，ΔSOFA评分为入院第2天SOFA评分与入院时SOFA评分的差值
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脱细胞真皮基质（ADM） 重症监护病房（ICU） 动脉血氧分压（PaO2） 丙氨酸转氨酶（ALT） 白细胞介素（IL） 磷酸盐缓冲液（PBS） 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 角质形成细胞（KC） 反转录-聚合酶链反应（RT-PCR） 天冬氨酸转氨酶（AST） 半数致死烧伤面积（LA50） 全身炎症反应综合征（SIRS） 集落形成单位（CFU） 内毒素/脂多糖（LPS） 超氧化物歧化酶（SOD） 细胞外基质（ECM） 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 动脉血氧饱和度（SaO2） 表皮生长因子（EGF） 最低抑菌浓度（MIC） 体表总面积（TBSA） 酶联免疫吸附测定（ELISA） 多器官功能障碍综合征（MODS） 转化生长因子（TGF） 成纤维细胞（Fb） 多器官功能衰竭（MOF） 辅助性T淋巴细胞（Th） 成纤维细胞生长因子（FGF） 一氧化氮合酶（NOS） 肿瘤坏死因子（TNF） 3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH） 负压伤口疗法（NPWT） 血管内皮生长因子（VEGF） 苏木精-伊红（HE） 动脉血二氧化碳分压（PaCO2） 负压封闭引流（VSD）
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