中国每年有近千万例次的烧伤患者，而严重烧伤的致死率达14.21% ^{［ 1］} 。感染是当前严重烧伤的常见并发症，严重感染对机体的侵袭会引起宿主反应障碍，继而引发威胁生命的SIRS及脓毒症，在未得到及时有效治疗的情况下，会迅速进展为脓毒症休克，这是导致严重烧伤患者高病死率的原因之一 ^{［ 2］} 。

严重烧伤患者免疫屏障的连续性和完整性受损，创面周围的毛细血管通透性因热损伤而代偿性提高，破损的皮肤出现大量坏死组织和渗出液，为致病菌定植、增殖和侵袭提供了适宜的微循环 ^{［ 3］} 。严重烧伤多呈现创面面积大和程度深、天然免疫屏障受损重等特点，导致机体处于高代谢状态并增加了感染的概率和严重程度 ^{［ 4］} ，而皮肤和肠黏膜损伤使得各类微生物可迅速侵入机体并造成程度各异的全身感染。近几十年来，宽领域、多层次的研究逐步揭示，严重烧伤感染状态下病原微生物与宿主众多细胞因子组成复杂而庞大的炎症反应网络，细胞因子之间相互影响、紧密联系。免疫功能紊乱是炎症反应失控的重要原因之一，而炎症反应失控所表现出的促炎性细胞因子的级联放大反应失控现象，被称为细胞因子风暴（CS） ^{［ 5, 6］} 。有专家团队指出及时发现CS并适时、适量地调控炎症反应对预防严重感染及延缓其发展有重要意义 ^{［ 7］} 。本文主要讨论严重烧伤感染与CS，包括在严重烧伤感染期间起作用的细胞因子及CS的发生机制，并列举部分已知的CS预警方案及治疗方法，为未来研发对应的治疗制剂以及指导严重烧伤感染的CS治疗提供思路。

1.   严重烧伤感染与CS

1.1   CS及关联的细胞因子

细胞因子是一类参与细胞间信号转导和相互作用的蛋白或多肽，一般分子量较小、生物活性高，主要由免疫细胞或非免疫细胞经刺激而分泌 ^{［ 8］} 。细胞因子间彼此约束影响形成复杂而有序的调控网络，维持免疫系统的稳态，参与免疫应答、炎症反应和细胞增殖生长。CS概念首先由Ferrara ^{［ 5］} 在1993年提出。机体的免疫反应中，细胞间通过分泌细胞因子互相影响并约束彼此，形成复杂而有序的调控网络，维持免疫系统的稳态；当机体遭受严重的外界刺激（如重度烧伤感染、器官移植等）时，会对免疫系统失去负反馈机制而过度分泌产生具有广泛生物活性的促炎性细胞因子。这些细胞因子继续驱动其他免疫细胞的正反馈，短时间内多种细胞因子表现为级联放大反应失控现象，进一步会引起SIRS，造成多器官受损 ^{［ 9］} 。其中与CS相关联的细胞因子根据构成和功能大致可被分成6类，见 表1。

表1  与细胞因子风暴相关联的6类细胞因子及其功能

类型	主要细胞因子	功能
CSF	G-CSF、M-CSF、GM-CSF	刺激炎症细胞增殖和分化
IL	IL-1~40	活化或诱导免疫细胞增殖和分化
趋化因子	CCL1~19、CXCL10/IP-10、CXCL12、CX3CL1	控制所有免疫细胞的迁移和归巢，参与炎症反应
干扰素	α干扰素、β干扰素、γ干扰素	激活巨噬细胞，诱导上皮细胞凋亡
生长因子	IGF、TGF-β、EGF、PDGF	促进细胞生长、分化和个体发育
TNF	TNF-α、TNF-β	促进炎症反应，激活细胞毒性Ｔ淋巴细胞，调控细胞的增殖、存活、分化和凋亡
注：CSF为集落刺激因子，IL为白细胞介素，TNF为肿瘤坏死因子，G-CSF为粒细胞集落刺激因子，M-CSF为巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，IP-10为γ干扰素诱导蛋白10，IGF为胰岛素样生长因子，TGF-β为转化生长因子β，EGF为表皮生长因子，PDGF为血小板衍生生长因子

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1.2   严重烧伤感染诱发CS的机制

严重烧伤后，机体皮肤屏障功能受损，病原菌侵入机体并释放LPS等，使体内中性粒细胞、淋巴细胞及单核巨噬细胞迅速募集并释放出细胞因子，激活局部和全身炎症级联反应直接杀灭入侵病原菌 ^{［ 10］} 。抗击感染致使中性粒细胞耗竭，进而代偿性刺激不能发育为成熟中性粒细胞或巨噬细胞的髓系抑制细胞扩增并大量进入外周循环 ^{［ 11］} ，髓系抑制细胞在降低机体抗感染能力的同时与严重烧伤所致持续的外源性感染形成恶性循环，促使机体天然免疫功能持续受限，全身抗感染能力进一步下降 ^{［ 12］} 。损伤相关分子模式和病原体相关分子模式不断积累并持续刺激机体，以M1型巨噬细胞、Th1/Th2/Th17等为代表的促炎免疫细胞大量释放炎症因子，构成复杂侵袭性的细胞因子网络 ^{［ 13］} 。一方面，该网络通过协同作用刺激骨髓急性髓系增生，不断分泌大量的中性粒细胞和巨噬细胞，增强巨噬细胞功能，活化B细胞分泌抗体及加强招募外周免疫细胞等来提高机体的天然免疫功能。另一方面，该网络通过切断TNF-α的血液传播途径来局限感染范围，但大量TNF-α在发挥促炎效应的同时正反馈激活自身和其他细胞因子的释放，推动炎症级联反应的发生与发展，也加重了周围正常组织的非特异性损伤。以M2型巨噬细胞、Th2为代表的抗炎免疫细胞大量分泌抗炎细胞因子并形成具有修复性的抗炎细胞因子网络。首先，该网络通过分泌IL-10、IL-4、TGF-β、IL-13、IL-35等抗炎细胞因子抑制促炎细胞的分化及功能并减少促炎性细胞因子生成与释放，以拮抗其不断放大的炎症效应，避免其带来的机体损伤，保护周围正常组织。其次抗炎细胞因子网络通过释放大量TGF-β、FGF、血小板衍生生长因子等生长因子促进受损组织重建 ^{［ 12］} ，同时通过纤维化来限制病原菌向周围正常组织扩散。促炎性细胞因子网络与抗炎细胞因子网络存在动态平衡。在烧创伤、严重感染时，机体促炎/抗炎反应平衡失调，激发过度抗炎反应并使天然免疫细胞活性受到抑制，进一步导致全身性的CS。CS发生时虽然能够趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等至感染部位以干扰病原菌复制，并将其高效杀灭；但无差别吞噬和清除各类细胞因子也会严重损伤自身器官组织。

2.   CS的预警

CS的预警监测目前还处于探索阶段。首先，针对严重感染及脓毒症治疗的共识提及有以下表现者可以怀疑有急性感染：（1）有急性（3 d之内）发热或低体温；（2）白细胞计数升高或降低；（3）C反应蛋白、IL-6升高；（4）血小板压积、血清淀粉样蛋白及肝素结合蛋白升高；（5）有明确或可疑的感染部位。其中（1）~（3）项中有２项+（4）项有明确结果或+（5）项有明确表现，可以确定为急性感染 ^{［ 7］} ，需要提防CS的发生。其次，CS相关的细胞因子具有种类多、浓度低、变化快等特点，故而这些细胞因子用来预警CS须具有极强的敏感度和特异度，并且在CS早期就出现测量指数变化。有学者对不同的三联细胞因子组合预警CS的效果进行了模型分析，这是一项基于嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）治疗急性淋巴细胞白血病后CS的研究。在儿童组中γ干扰素+IL-13+巨噬细胞炎症蛋白-1α的三联组合效果最佳，敏感度为100％、特异度为96％。而在成人组中，可溶性β-受体糖蛋白130（sgp130）+单核细胞超化蛋白1+嗜酸性粒细胞趋化因子组合与γ干扰素+sgp130+可溶性IL-1受体拮抗剂组合的敏感度相似，但前者特异度高于后者 ^{［ 14］} 。这些模型仍需要进一步验证，临床上还是需要结合实验室检查和临床症状综合考虑，并且在很多基层医院开展上述细胞因子的检测比较困难。有学者基于29种宿主mRNA的血液InSep ^TM测试将机器学习算法与床旁快速检测平台相结合，30 min内即可快速诊断急性感染和脓毒症，并预测疾病严重程度 ^{［ 15］} 。有学者在研究CS发生和进展的试验中，对血清钙防卫蛋白水平在创伤脓毒症患者中的诊断价值进行了评估，结果显示其具有高敏感度和特异度 ^{［ 16］} ，同时在鉴别CS细菌感染方面的准确率高于降钙素原 ^{［ 17］} 。

3.   CS的治疗

目前对于各种诱因导致CS的干预策略的研究仍处于探索阶段，烧创伤应激状态下引起的CS仍缺乏特效药物，既往及当前治疗经验多是借鉴CAR-T的治疗原则或针对冠状病毒侵袭肺部导致的CS的专家指南。鉴于烧伤感染诱发的CS往往伴有过激的炎症反应，本文结合当前CS已知的发生机制及各类已应用于临床的药物的特性，依据当前临床研究或动物研究证据，简述以下几类可能有效的疗法与药物，旨在尽早进行炎症调控并减缓炎症发展。

3.1   支持治疗

不同于其他非感染性炎症，严重烧伤由于创面的存在，会不可避免地发生病原菌感染。因此，清除创面坏死组织是控制感染的首要任务和关键措施。应尽早应用抗菌药物预防CS和脓毒症，并在创面菌群培养和监测患者血药浓度的基础上，进一步合理调整用药。根据乳酸水平指导液体复苏可以降低严重烧伤患者病死率，同时在患者存在心肌收缩力和血管张力不足的情况下，合理应用去甲肾上腺素、多巴胺等正性肌力药物，有助于提高液体复苏质量。有研究表明，给予重症患者富含蛋白质、脂肪酸的营养剂，可抑制患者早期炎症反应，降低IL-6、IL-8、TNF-α水平，调节免疫功能 ^{［ 18］} 。

3.2   细胞因子及其受体拮抗剂

3.2.1   IL阻断剂

IL-6是介导炎症与免疫等急性反应的因子，可起到促炎及抗炎的双重效果；同时其也是导致炎症、CS、自身免疫性疾病等的重要介质之一 ^{［ 19］} 。二聚化的β-受体糖蛋白130结合IL-6及IL-6受体（IL-6R）形成复合体，并开始启动细胞内经典信号转导途径和跨信号转导途径。该复合体的跨信号转导途径可以激活细胞内几乎全部信号的转导 ^{［ 20］} 。研究表明，IL-6的大多数促炎功能与跨信号转导途径相关，阻断IL-6与IL-6R的结合可用于治疗炎症性疾病。抗IL-6R的托珠单抗可以逆转CS ^{［ 21］} ，其已被批准用于治疗CS，也是治疗IL-6升高的自身免疫性疾病的一线用药。目前，西鲁库单抗、克拉扎珠单抗及西妥昔单抗这3类药物已被用于抗IL-6的临床靶向治疗，其不良反应与托珠单抗相似，也有希望用于控制CS ^{［ 22］} 。还处于临床研究阶段的奥洛珠单抗及sgp130-Fc临床应用较少 ^{［ 22, 23］} ，具体疗效还有待验证。另一种在CS中起着主导作用的促炎性细胞因子是IL-1，其可协同TNF-α放大炎症反应。目前的IL-1R拮抗剂的代表药物阿那白滞素在严重脓毒症中的Ⅲ期临床数据分析显示，其能改善具有噬血细胞综合征特征的脓毒症患者的存活率，且无严重不良反应，该药物已被逐步应用于临床 ^{［ 24, 25］} 。有学者认为，严重烧伤感染激活对应免疫细胞并过量释放TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1、IL-8、IL-18等促炎性细胞因子，仅单一拮抗其中的IL-6或IL-1，难以治疗CS。

3.2.2   TNF抗体

TNF类因子是严重感染性疾病的重要细胞因子，可影响局部微环境的稳态，在循环系统中也发挥全身作用 ^{［ 26］} 。其中由LPS刺激产生的TNF-α是SIRS的主要介质，可促进自身及其他细胞因子释放和趋化因子产生 ^{［ 27］} ，推动炎症级联反应的发生。赛妥珠单抗在多种炎症性疾病治疗中起到选择性阻断TNF-α的作用，并有较好的疗效 ^{［ 28］} ，该药物有望应用于CS的临床治疗，但是目前仍需要进一步的临床试验来评估其功效。

3.3   抗炎及抑制免疫损伤药物

3.3.1   糖皮质激素

糖皮质激素可以调节细胞因子的释放，抑制促炎性细胞因子IL-1、TNF-α和γ干扰素的产生，促进抗炎细胞因子IL-4、IL-10和IL-13等的释放，并能抑制因器官衰竭所致的全身炎症反应 ^{［ 29］} 。虽然多数研究者认为使用糖皮质激素的适应证是脓毒症休克 ^{［ 30］} ，但其并不能降低无连续休克、死亡风险较低的脓毒症患者的病死率。有研究者认为，在脓毒症早期适量使用糖皮质激素，可抑制炎症细胞因子的分泌和释放。目前已有充足的临床研究证据支持糖皮质激素可调节严重感染患者的固有免疫，促进炎症反应和解决器官衰竭问题 ^{［ 31］} 。但是当前缺乏针对CS明确的检测指标，使用激素的时机仍处于以经验治疗为主的阶段。

3.3.2   尿胰蛋白酶抑制剂

尿胰蛋白酶抑制剂是一种重要的蛋白酶抑制剂。其中乌司他丁是一种具有溶酶体膜、能抑制多种促炎丝氨酸的蛋白酶，具有抑制溶酶体酶释放、清除氧自由基、抑制细胞因子释放等作用。有学者对有SIRS的大鼠外源性使用乌司他丁后，检测显示大鼠血清及重要脏器中TNF-α、IL-1、IL-6等多种细胞因子表达均降低 ^{［ 32］} 。同时乌司他丁可促进抗炎细胞因子IL-10的表达。有文献显示乌司他丁在减轻严重烧伤心肌损伤的应用中对细胞因子有明确的调节作用 ^{［ 33］} 。在细胞因子过表达的初期，低剂量的乌司他丁可以维持各类细胞因子分泌处于正常范围；而在促炎性细胞因子处于级联放大反应失控、促炎细胞和抗炎细胞间稳态失衡时，大剂量使用乌司他丁可明显减少相关促炎性细胞因子的释放。但是对比糖皮质激素而言，乌司他丁缺乏抑制免疫的功能。

3.3.3   其他抑制免疫损伤药物

当前有一种治疗方法是采用免疫调节剂来恢复机体的促炎与抗炎稳态，以降低因CS导致的器官损伤，从而降低病死率。以下为有一定治疗效果并已经开展治疗CS临床试验的免疫调节剂：（1）磷酸鞘氨醇受体（SIPR）调节剂。磷酸鞘氨醇结合SIPR后可以激活一系列信号因子，这些信号因子在调节免疫应答、炎症过程、肿瘤以及心血管系统方面具有重要作用。西尼莫德作为SIPR1的调节剂，有一定抑炎效果 ^{［ 34］} ，目前在风湿疾病的治疗中有所应用。（2）酪氨酸激酶抑制剂。依鲁替尼是酪氨酸激酶抑制剂之一，在慢性淋巴细胞白血病等的治疗中，展现了较好的抗CS效果 ^{［ 35］} 。（3）过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、环氧合酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂等尚处于临床试验阶段，仍需深入研究才能应用于临床 ^{［ 36］} 。

3.4   体外血液净化（EH）技术

EH如血液滤过、血液灌注、血液透析、血液吸附等，已被广泛用于严重烧伤感染的临床辅助治疗。EH可通过分离和消除患者血液中的致病因子，同时输注足量的溶液或健康者血浆，以降低脓毒症相关性炎症介质和细胞因子水平 ^{［ 37］} ，改善CS造成的全身性炎症反应紊乱，将体内的代谢水平维持在可控的范围，进而降低患者的住院病死率。近年来，依照经典的EH原理，又衍生出一系列新型EH，例如高容量血液滤过技术、耦联血浆滤过吸附技术、多黏菌素B固定性血液灌注等。EH可用于严重烧伤患者的治疗，但该项技术并没有标准的治疗指南。各种EH方式的选择层出不穷，但是其临床运用促使CS相关细胞因子水平的下降，能否带来相应的临床获益，依然存在争议，有待深入探讨 ^{［ 38］} 。

4.   结语与展望

综上所述，众多相互影响、紧密联系的细胞因子组成复杂而庞大的炎症反应网络。患者遭受严重烧创伤后免疫功能明显减弱，容易发生感染。机体通过炎症反应来抵御致病菌侵袭。但严重烧伤感染的免疫功能紊乱是炎症反应失控的重要原因之一，同时严重烧创伤致使全身性凝血因子和抗凝物质过度消耗，凝血纤维蛋白溶解系统出现功能障碍以及神经-内分泌-免疫网络的紊乱通过直接或者间接途径影响机体内环境稳态。稳态失衡促进炎症反应级联放大并激发CS，其在严重烧伤感染后多种病原体侵袭导致的烧伤重症化进程中发挥重要作用。但是机体并非总是处于失控炎症反应状态，免疫功能受抑同样贯穿于感染的发生与发展进程。网络式炎症反应与免疫应答、凝血途径、神经-内分泌间动态变化并相互影响，这类网状联系使得期望于只干预单因素就能抑制CS，减轻患者的症状，缓解严重烧伤患者病情进一步恶化至SIRS或脓毒症成为奢望。因此监测和干预CS显然不能局限于单一时间段、单一标志物。需要采用多组学技术系统构建CS病理生理机制网络作用，在深刻领会严重烧伤与CS发生机制的同时联合大数据和人工智能技术等，才可能开发出有效的早期预警生物标志物及识别CS的技术。在干预治疗方面，积极处理创面、早期液体复苏等措施已成为烧伤感染防治的基础；同时积极联合糖皮质激素、EH是目前可能对治疗严重烧伤CS有效的策略。虽然研究得出如TNF-α、IL-6、IL-10等这类促炎性细胞因子在CS中起到了关键作用，但通过抑制这些细胞因子并阻断CS的药物尚未广泛应用于临床。这是由于在CS的炎症反应网络中，对于促炎性细胞因子释放的单一抑制往往不能起到扼制CS的作用，并且参与的细胞因子种类以及严重程度存在差异，缺乏针对性治疗策略会导致治疗效果与治疗预期不相符。通过深刻揭示烧创伤感染的CS本质及其网络效应，明确新型预警生物标志物及其预后判断价值，并结合基础治疗和靶向分子治疗，探寻机体免疫功能精准调控新方案等措施，能够有效缓解CS造成的危害，降低全身感染失控以及SIRS等烧伤并发症的发病率，并为烧伤感染的治疗开辟新路径。