Research advances on biomaterials for the delivery of growth factors to regulate wound repair
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摘要: 创面修复是一个由多种细胞、细胞外基质、细胞因子等共同参与、高度协调又相互调控的复杂过程。多种生长因子在创面修复过程中发挥重要调控作用,而实现生长因子有效递送和功能持续发挥是至关重要的。近年来,生物材料在组织工程中的应用显示出巨大潜力,生物材料对生长因子的有效递送也日益受到关注。基于此,该文介绍了相关生长因子在创面修复过程中的作用机制,并重点讨论了生物材料递送生长因子加速创面愈合的最新进展,以期为临床上创面治疗提供新的启示。Abstract: Wound repair is a highly coordinated and mutually regulated complex process involving various kinds of cells, extracellular matrices and cytokines. A variety of growth factors play an important regulatory role in wound healing, and it is critical to achieve effective delivery and sustained function of growth factors. In recent years, the application of biomaterials in tissue engineering has shown great potential, and the effective delivery of growth factors by biomaterials has attracted increasing attention. Based on this, this paper introduces the mechanism of related growth factors in the process of wound healing, focusing on the recent progress of biomaterial delivery of growth factors to accelerate wound healing, in order to provide new enlightenment for clinical wound treatment.
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Key words:
- Wound healing /
- Biocompatible materials /
- Tissue engineering /
- Skin /
- growth factors
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随着生物医学以及工程制造等相关学科的飞速发展,各类医用置入物越来越多,极大地促进了现代医学的进步。近20年来,脑深部电刺激已成为一种治疗帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤以及强迫症等神经精神类疾病的革命性手段 [ 1, 2] 。虽然大部分患者可以很好地耐受被置入的脑起搏器硬件,但1.3%~10.6%的该类患者的会对置入器产生排异反应,导致排异性难愈创面的出现 [ 3, 4] 。对于该类创面的处理,目前多采用传统的清创缝合、局部皮瓣转移覆盖或者更换置入部位,但因为排异反应的“全身性”和“记忆性”,大部分患者的排异创面会复发,最终只能以牺牲患者正常功能为代价取出脑起搏器 [ 5] 。
人体的大网膜具有面积大、血供丰富、延展性好等优势,同时基础研究也证实大网膜具有调节局部炎症反应、免疫耐受等功能 [ 6, 7, 8] 。目前,大网膜瓣移植已被成功应用于四肢、头颈部、胸部等部位大面积软组织缺损创面的修复以及肢体血运重建 [ 9, 10, 11, 12] 。近年来,本团队创新性地将大网膜瓣移植于脑起搏器植入术后继发的排异创面,取得良好疗效。
1. 对象与方法
本回顾性观察性研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。按照上海交通大学医学院附属瑞金医院(以下简称本院)伦理委员会相关要求,在不泄露患者信息的情况下对其临床资料进行分析、使用。
1.1 入选标准
纳入标准:性别、年龄不限;有脑起搏器置入史,反复出现脑起搏器继发排异创面并接受带蒂大网膜瓣移植修复的患者。排除标准:创面标本细菌培养结果为阳性的患者,临床资料不完整或失访者。
1.2 临床资料
2021年1—8月,本院创面修复中心收治5例符合入选标准的脑起搏器置入后继发排异创面的患者,其中男3例、女2例,年龄56~69岁(平均66岁)。排异创面单纯位于胸前脉冲发生器置入部位者2例、单纯位于耳后导线与电极连接部位者2例、位于胸前+耳后者1例;患者置入脑起搏器的原因为原发帕金森病者4例、肌张力障碍者1例;患者创面破溃次数为2~4次,平均2次;首次创面破溃距脑起搏器置入的时间间隔为6~48个月,平均10个月。
1.3 治疗方法
5例患者的手术操作均由本院创面修复中心、普通外科以及功能神经外科组成的多学科团队成员实施。首先对创面行彻底清创,清创后创面面积为2~15 cm 2。然后采用带蒂大网膜瓣移植修复创面,过程如下。
带蒂大网膜游离:于上腹部正中位置切开皮肤、皮下组织,沿横结肠上缘游离大网膜( 图1A),然后沿胃大弯分段游离并结扎大网膜,小心操作避免损伤大网膜动脉。根据创面的位置,选择游离方向(从左向右或从右向左),最终将大网膜以一侧胃网膜动脉为蒂完全游离( 图1B)。随后,将游离下来的带蒂大网膜瓣小心拉出腹腔,沿患者腹部经胸部拉伸至头颈部,评估大网膜瓣长度是否足够,若长度不足则可以继续对大网膜进行游离结扎,最终以大网膜瓣可无张力拉伸至胸前及耳后创面为宜( 图1C)。
带蒂大网膜瓣移植:(1)对于单纯胸前皮下移植囊袋处破溃的患者而言,在对侧胸前重新打开皮下囊袋,在上腹部切口与胸前囊袋之间建立皮下隧道,隧道宽度以2~3 cm为宜,以避免大网膜通过隧道时嵌顿卡压。将大网膜瓣经皮下隧道无张力拉至胸前囊袋处( 图1D),检查大网膜使之无扭转、卡压。行脉冲发生器置换术并用大网膜瓣完全包裹脉冲发生器( 图1E)。(2)对于单纯耳后导线与电极连接部位破溃者,或耳后与胸前均出现破溃者,除同前建立腹部与胸部间的皮下隧道外,还须用同样的方法在胸前与耳后建立皮下隧道。然后,将大网膜瓣依次无张力拉过2条皮下隧道,在胸前囊袋处用大网膜瓣完全包裹脉冲发生器,在耳后区域用大网膜瓣完全覆盖该处暴露的延长导线( 图1F)。最后逐层关闭各切口。
1.4 观察指标
术后,观察创面愈合情况以及相关并发症(疼痛、感染、切口疝、大网膜瓣坏死等)发生情况。随访时,观察创面有无复发情况。
2. 结果
本组5例患者创面均于术后2周内愈合,且未出现相关并发症。随访12~18个月,1例患者左侧耳后的排异创面在术后4个月复发,最终选择移除脑起搏器;其余4例患者创面无复发。
典型病例:患者女,69岁,左胸及右侧耳后皮肤破溃3个月余就诊于本院。该患者于3年前因帕金森病行脑起搏器植入术,植入术后2年患者右侧胸前出现皮肤破溃,行脉冲发生器置换术(将脉冲发生器由右侧胸前移至左侧)。脉冲发生器置换术10个月后,患者左侧胸前(脉冲发生器置入部位)出现皮肤破溃,创面经行清创+缝合后愈合。清创后1个月,创面再次破溃直至于本院就诊。患者入本院后行脉冲发生器置换术(左胸移至右胸),并行带蒂大网膜瓣移植术包裹脉冲发生器以及耳后导线与电极连接部位。术后切口愈合良好,无并发症。随访12个月,创面无复发。见 图2。
3. 讨论
目前市面上的脑起搏器表面材料主要由钛合金(脉冲发生器外壳材质)及聚氨酯(延长导线及电极表面材质)组成 [ 13] 。虽然脑起搏器上市前经过严格的生物组织相容性检验,但脑起搏器仍然属于“异己”。脑起搏器置入后,会刺激机体开启免疫应答,刺激置入物周围组织发生不同程度的排异反应,排异反应分为急性炎症期、巨噬细胞聚集期、慢性炎症期、纤维包裹形成期等几个阶段 [ 14, 15] 。多数情况下,机体经过数天至数周的适应过程,炎症反应最终会消退,在起搏器硬件周围形成纤维包裹将异物与周围组织隔绝,避免继续发生过强的排异反应。但仍有少部分患者,在脑起搏器置入后,机体免疫应答亢进,排异反应长期停滞在炎症反应阶段,纤维包裹形成异常,最终表现为置入物周围组织出现水肿、渗出,甚至出现难愈创面以及置入物外露。有研究报道,脑起搏器置入后最常见的难愈性排异创面发生在胸前的皮下囊袋处,其次是耳后区域以及额部 [ 5, 16] 。前述创面破溃的原因到底是排异,还是感染,业界一直存在争议。本团队认为可以从以下几方面鉴别前述创面破溃原因。(1)病史,患者既往已接受过脑起搏器硬件易位、皮瓣移植、更换脑起搏器硬件等治疗,但其创面仍然反复破溃,可被明确诊断为置入物排异。(2)细菌培养,若创面标本细菌培养阴性,可排除感染因素。(3)组织病理检查,若创面组织病理检查可见大量的异物巨细胞浸润,则可支持排异诊断 [ 17, 18] 。
本研究显示,带蒂大网膜瓣移植修复脑起搏器置入后排异创面具有良好的安全性及有效性。但因为大网膜瓣移植属于腹腔内手术,所以该手术需要多学科团队合作完成。本团队总结出该手术需要注意的关键点如下。(1)大网膜血供丰富,游离大网膜时需分段多次结扎;(2)游离前需对所需的网膜瓣长度进行评估,以便选择合适的裁剪方法,保证网膜瓣远端血供良好;(3)网膜瓣血管蒂不宜过于粗大,可适当修剪以便顺利通过皮下隧道,但修剪时须确保不伤及主干血管蒂;(4)皮下隧道宽度应超过2 cm,保证网膜瓣可以轻松通过,避免网膜瓣在隧道内嵌顿、卡压,并确保网膜瓣在隧道内无扭转;(5)网膜瓣拉至创面时,需完全包裹创面下的脑起搏器置入硬件,以固定胸前的脉冲发生器以及耳后区域的延长导线并避免滑脱。
带蒂大网膜瓣移植术不累及胃肠道,因此本团队要求接受该手术的患者手术前清淡饮食,当日禁食即可。本研究中5例患者手术时间均控制在2~3 h,术中出血为50~100 mL,均未进行引流,所有患者术后均无恶心呕吐等胃肠道反应以及中重度疼痛。根据快速康复的外科理念,本团队要求患者术后首日经口摄入流质饮食,并下床活动,个体化口服镇痛药物。所有患者恢复良好,均在术后1周出院。出院时给予患者宣传教育:(1)睡觉时偏向置入脉冲发生器部位的对侧,避免长时间压迫置入创面;(2)起搏器充电时注意充电温度,避免过热;(3)避免剧烈搔抓、摩擦;(4)术后定期门诊随访。
综上,应用带蒂大网膜瓣移植可以安全有效修复脑起搏器置入后继发的排异创面。但此手术方法创伤相对较大,不建议作为常规选择手段。对于经更换起搏器位置和多次行皮瓣修复术仍无效的创面,选择带蒂大网膜瓣移植修复可作为一种“兜底”手段。总之,该手术的创伤虽然相对较大,但仍然具有重要的临床价值。未来,研究者可以进一步尝试采用腹腔镜进行腹腔内的手术操作,进一步减少手术损伤。
所有作者均声明不存在利益冲突 -
参考文献
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表1 常见生长因子在创面修复中的作用及临床应用
生长因子名称 作用 实验动物创面 临床应用 bFGF 促进Fb、血管内皮细胞、平滑肌细胞增殖与分化;招募Fb向创面聚集,加速胶原蛋白的合成、分泌及沉积 糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面、糖尿病后肢缺血模型小鼠创面 rb-FGF对烧伤、创伤及慢性溃疡等伤口均有明显促愈合作用 EGF 刺激内皮细胞、Fb、上皮细胞分裂增殖;促进创面血管生成及ECM合成 糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面、小鼠全层皮肤缺损创面 重组人EGF能加快烧伤创面的愈合速度,缩短愈合时间 VEGF 促进内皮细胞的迁移、增殖和初级血管腔形成 糖尿病大鼠溃疡创面 重组人VEGF可促进创面新生血管形成、加速创面愈合 PDGF 促进巨噬细胞、Fb、血管内皮细胞及平滑肌细胞增殖和迁移;促进Fb增殖、合成ECM 糖尿病大鼠溃疡创面 重组PDGF可用于糖尿病溃疡治疗 TGF-β TGF-β1和TGF-β2促进Fb向创面聚集,促进ECM形成,抑制基质金属蛋白酶生成;TGF-β3抑制胶原蛋白生成 大鼠全层皮肤缺损创面 注射TGF-β可促进关节软骨缺损修复 IGF-Ⅰ 触发Fb增殖,促进ECM的合成和分泌;促进角质细胞的迁移及细胞有丝分裂,有利于创面再上皮化 小鼠全层皮肤缺损创面 局部注射IGF-Ⅰ可促进全层皮肤缺损创面愈合 注:bFGF为碱性成纤维细胞生长因子,EGF为表皮生长因子,VEGF为血管内皮生长因子,PDGF为血小板衍生生长因子,TGF为转化生长因子,IGF-Ⅰ为胰岛素样生长因子Ⅰ,Fb为成纤维细胞,ECM为细胞外基质,rb-FGF为重组牛bFGF 表2 不同递送系统的生物材料比较
生物材料 负载的生物活性因子 优点 不足 可降解聚合物,例如纳米纤维、微球、支架、水凝胶等 VEGF、bFGF、PDGF、EGF、TGF-β 通用降解动力学、药物控释特性、提供的乳酸盐副产物可促进创面愈合 酸性副产物可造成创面周围组织损伤 阳离子聚合物 VEGF质粒、PDGF质粒 在创面表面的生物黏附性良好 因具有细胞毒性而受到剂量限制 脂质体 bFGF、KGF、VEGF质粒、PDGF质粒、促血管生成素-1质粒 出色的皮肤渗透能力、与药物的强疏水相互作用、脂质体膜易行表面修饰、成分与皮肤相似可增加停留时间 使用有机溶剂时易存在形成颗粒、药物渗漏、聚结等问题 注:VEGF为血管内皮生长因子,bFGF为碱性成纤维细胞生长因子,PDGF为血小板衍生生长因子,EGF为表皮生长因子,TGF为转化生长因子,KGF为角质形成细胞生长因子 《中华烧伤与创面修复杂志》第六届编辑委员会通讯编委名单按姓氏拼音排序
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