瘢痕疙瘩是一类在皮肤损伤愈合过程中表现为病变突出于皮肤表面且超出原始损伤范围的病理性瘢痕，严重者可导致关节和肢体功能障碍，且常伴有瘙痒、疼痛等。糖皮质激素作为瘢痕疙瘩的一线治疗药物 ^{［ 1］} ，可联合手术、药物注射、放射治疗、激光、压力治疗等治疗瘢痕疙瘩 ^{［ 1, 2, 3］} 。糖皮质激素注射治疗瘢痕疙瘩临床历史悠久，使用便捷，治疗有效率为50%~100%，但治疗后瘢痕疙瘩复发率在9%~50% ^{［ 3］} 。糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩存在治疗效果有限等不足，因此，探究糖皮质激素在瘢痕疙瘩治疗中效果不佳的原因及其可能的机制具有重要临床价值。本文综述了糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的机制和影响其治疗效果的因素，并提出可通过早期评估糖皮质激素敏感性、增强药物渗透性和优化联合治疗策略等方式，提高糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的效果。

1.   糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的机制

糖皮质激素治疗可缓解瘢痕疙瘩患者主观不适症状，显著改善病灶外观，使瘢痕疙瘩体积缩小、质地变软、充血红肿减退 ^{［ 3］} 。糖皮质激素的作用机制是通过细胞膜扩散到细胞质中，与糖皮质激素受体（GR）结合调节基因转录。GR在大多数细胞中都有表达，由核受体亚家族3，C组成员1（ NR3C1）基因编码，是典型的核激素受体。糖皮质激素与GR结合后形成同源二聚体，通过主动转运进入细胞核中，与特异的糖皮质激素反应元件相互作用，调控抗炎基因的表达（反式激活），或结合关键转录因子如激活蛋白1和核因子κB，抑制促炎基因表达（反式抑制） ^{［ 4, 5］} 。

糖皮质激素可通过抗炎和免疫调节影响瘢痕疙瘩生长 ^{［ 6］} ，在体外实验中还可通过抑制TGF-β表达，抑制患者瘢痕疙瘩Fb（KFb）增殖和促进KFb凋亡，诱导瘢痕疙瘩消退 ^{［ 7, 8］} 。在胶原方面，糖皮质激素用于瘢痕疙瘩中可减少糖胺聚糖和胶原合成，并通过减少胶原酶抑制物如α1胰蛋白酶抑制剂等，加速患者瘢痕疙瘩病灶处的胶原降解 ^{［ 5］} 。在血管生成方面，体外和体内研究结果均表明，地塞米松可通过GR途径下调KFb中的内源性VEGF和血小板衍生生长因子表达，进而影响患者瘢痕疙瘩处的血管内皮细胞增殖 ^{［ 7， 9］} 。糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的具体机制和效应总结见 表1。

表1  糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的机制与具体效应

作用机制	具体效应
抗炎	诱导抗炎基因、蛋白表达，抑制激活蛋白1、核因子κB表达，减少促炎性细胞因子表达
影响免疫调节	抑制Th1和Th17参与的细胞免疫反应，促进Th2和Treg的分化和激活
抑制细胞增殖	抑制成纤维细胞增殖，促进成纤维细胞凋亡
抑制ECM沉积	抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原合成；减少胶原酶抑制物，加速胶原降解
影响血管生成	下调血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子表达，影响血管内皮细胞增殖
注：ECM为细胞外基质，Th为辅助性T淋巴细胞，Treg为调节性T细胞

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2.   影响糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩效果的因素

2.1   瘢痕疙瘩中GR的改变

糖皮质激素主要通过与GR结合发挥作用 ^{［ 7］} ，其对瘢痕疙瘩无明显治疗效果与GR改变有关，可能的机制如下。（1）糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的有效性与瘢痕疙瘩组织GR基线表达水平有关。研究显示，患者KFb的GR表达水平高于正常皮肤 ^{［ 9］} 。Rutkowski等 ^{［ 10］} 进一步观察到，类固醇治疗有效的患者瘢痕疙瘩活体组织检查标本的GR基线转录水平和蛋白表达水平显著高于对类固醇治疗无反应的瘢痕疙瘩。因此，可通过在治疗前检测GR表达量判断糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的效果。（2）非功能性GR介导糖皮质激素治疗无反应。GR有多种分型，其中GR-α是经典的功能性受体，GR-β可拮抗GR-α发挥作用 ^{［ 11］} 。在用糖皮质激素治疗无效的炎症性疾病患者活体组织检查标本中，上调的GR-β通过与GR-α结合形成异二聚体，降低GR-α的活性，从而导致激素抵抗 ^{［ 11］} ，在瘢痕疙瘩中同样观察到这一现象 ^{［ 9, 10］} 。同时Syed等 ^{［ 9］} 观察到，使用糖皮质激素后，KFb中GR的总体表达降低，其中GR-α表达减少、GR-β表达增加。而在对糖皮质激素治疗无反应患者的瘢痕疙瘩中，治疗前后GR表达水平无显著变化，原因可能是占主导的GR-β与功能性GR-α结合，从而导致激素治疗无反应 ^{［ 10］} 。

2.2   瘢痕疙瘩组织对药物的渗透性和敏感性的差异

在临床瘢痕疙瘩的治疗中，病灶内注射激素存在药物局部扩散受限、无法在注射部位维持高浓度的问题 ^{［ 12］} 。与正常皮肤相比，患者瘢痕疙瘩处局部真皮层增厚、胶原纤维密集、组织致密，药物无法有效渗透和扩散 ^{［ 5， 13］} 。

在病理性瘢痕的治疗中，糖皮质激素的抗瘢痕作用在瘢痕疙瘩中相对不明显。早期临床研究显示，与增生性瘢痕相比，糖皮质激素对瘢痕疙瘩组织中胶原合成和ECM沉积的抑制作用更小 ^{［ 14］} 。Syed等 ^{［ 9］} 进一步测试了地塞米松、曲安奈德和甲泼尼龙3种类固醇激素对病理性瘢痕Fb的影响，他们观察到与增生性瘢痕Fb相比，3种激素在KFb中对Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成抑制作用均更小，说明瘢痕疙瘩对糖皮质激素的敏感性更低。

2.3   瘢痕疙瘩的诊断与治疗方案的差异

由于瘢痕疙瘩的发病存在较大的种族差异，因此医师对不同人群瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的鉴别诊断也存在差异，如在瘢痕疙瘩高发的以有色人种为主的非洲地区，医师会将红肿、凸起但向周围组织侵犯较少的病理性瘢痕视为增生性瘢痕，而在欧洲，这种瘢痕可能会被诊断为瘢痕疙瘩 ^{［ 2］} 。一些文章中并没有描述所使用的“瘢痕疙瘩组织”是否进行了组织学分析，未经组织学分析而诊断为瘢痕疙瘩的病变复发率与病理学家最终诊断为瘢痕疙瘩的病变复发率存在显著差异 ^{［ 2］} 。

同时，注射医疗人员的手法、注射部位等也会影响糖皮质激素的治疗效果。除医师个人经验的差异外，糖皮质激素治疗的方式、剂量等也存在较大的差异 ^{［ 15］} 。目前临床上通常根据患者的年龄等基本情况以及病变的大小、位置等，于病灶内注射质量浓度为10~40 mg/mL的曲安奈德进行瘢痕疙瘩治疗 ^{［ 15, 16］} 。然而，Yin等 ^{［ 15］} 汇总了38项关于糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的随机对照临床研究，总结提出各研究存在随访时间不足、评价指标不一致、缺乏规范的瘢痕疙瘩治疗剂量和评估体系，从而影响治疗效果。

3.   提高糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩效果的方式

可从早期评估瘢痕疙瘩对药物的反应性、增强药物递送效率、优化联合治疗策略和规范瘢痕疙瘩术前诊断与术后疗效评估体系等角度提高糖皮质激素治疗效果。

3.1   早期识别瘢痕疙瘩对糖皮质激素的反应性

一般情况下，应该在对糖皮质激素治疗有反应的患者中使用糖皮质激素，同时为对糖皮质激素治疗无反应的患者制订替代治疗方案。小规模临床试验证明，可使用非侵入性成像技术监测瘢痕疙瘩治疗早期的血流灌注变化，无创评估瘢痕疙瘩对糖皮质激素治疗的反应性 ^{［ 10］} 。此外，研究人员提出可将血清中的可溶性人类白细胞抗原-E水平变化作为瘢痕疙瘩的诊断和复发监测指标 ^{［ 17］} 。糖皮质激素联合5-氟尿嘧啶治疗可显著降低瘢痕疙瘩患者血清中可溶性人类白细胞抗原-E水平，预后较好，而该指标的小幅度降低或不降低与较高的瘢痕疙瘩复发率相关 ^{［ 17］} 。因此，早期进行治疗反应性识别是避免无效治疗的重要环节，建议将患者对糖皮质激素的反应性评估纳入糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的流程。

3.2   提高组织的药物递送效率

瘢痕疙瘩组织ECM沉积及结构变化会导致糖皮质激素难以充分渗透到瘢痕疙瘩的深层组织中，从而影响糖皮质激素的作用效果。同时，病灶内注射药物疼痛剧烈，且注射操作会造成二次损伤，因此，尽可能无痛和无创地使糖皮质激素深入组织、提高组织敏感性和药物靶向性，是改善药物疗效、提高患者依从性和满意度的可能途径。目前主要通过以下方式改善药物的治疗效果。（1）优化药物递送方式。传统的类固醇软膏或胶带无法有效地将药物输送到角质层。脂质纳米微颗粒载药和微针载药是目前较新颖的材料学透皮给药方式 ^{［ 13， 18］} 。研究者将海藻酸-聚丙烯酰胺韧性水凝胶与负载药物的纳米颗粒相结合，通过超声脉冲或温度变化调控激素释放 ^{［ 19］} 。曲安奈德可溶性微针临床使用安全、便捷，在一项单盲临床试验中患者自行使用微针治疗，4周后瘢痕疙瘩体积明显减小 ^{［ 20］} 。然而，由于使用微针输送的药物在深层次组织中的渗透力有限，因此也有研究者将微针和超声导入疗法结合以增强药物的渗透性 ^{［ 21］} 。但相关研究规模较小，随访时间不足，对结局指标的描述不清晰，证据等级较低，相关成果的临床转化尚需更大型、更高质量的随机对照试验依据。（2）提高治疗靶向性。不同患者的瘢痕疙瘩组织具有差异，不同细胞亚型对糖皮质激素的敏感性不同，因此需要加强单细胞层面的分析。有研究者分析了糖尿病足溃疡患者溃疡组织中的细胞，明确了致病相关细胞亚型 ^{［ 22］} ，为皮肤相关疾病的治疗提供了良好的借鉴。

3.3   联合多手段治疗瘢痕疙瘩

近年来，有研究表明类固醇激素与抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶联合局部注射治疗瘢痕疙瘩的效果比单独使用类固醇激素更佳，接受联合治疗的患者瘢痕疙瘩组织高度、厚度、色素沉着改善效果更好且发生不良反应的比例更低 ^{［ 23, 24］} 。因此，目前各类指南常将低浓度5-氟尿嘧啶注射伴或不伴糖皮质激素注射作为瘢痕疙瘩非手术治疗的一线治疗方案及中大型瘢痕疙瘩术后预防复发的建议治疗方案 ^{［ 1， 25］} 。

可针对患者年龄等基本情况和瘢痕疙瘩的部位、大小、外观，采用不同的联合方案，以获得较好的临床疗效 ^{［ 26］} 。激光可针对血红蛋白，干预小血管血运，抑制瘢痕组织内血管生成；或针对瘢痕组织，通过光热作用形成皮肤热损伤区，溶解胶原和促进胶原重塑，祛除瘢痕组织 ^{［ 27, 28］} 。放射治疗可诱导衰老相关基因过表达，抑制KFb增殖，以及干预细胞分化过程，从而使瘢痕疙瘩消退。Yuan等 ^{［ 26］} 提出可分类治疗瘢痕疙瘩，他们将瘢痕疙瘩分为微血管分布广泛的“血管”亚型和由沉积的胶原蛋白组成的“胶原”亚型，并分别采用以激光为主的血管靶向治疗和传统胶原靶向治疗方法进行治疗 ^{［ 26］} 。此外，还有一类激光可通过烧蚀作用，破坏皮肤角质层屏障，辅助包括糖皮质激素在内的药物渗透 ^{［ 29］} ，应用该原理的激光包括点阵铒-钇铝石榴石激光 ^{［ 30］} 和点阵二氧化碳激光等 ^{［ 31］} 。

针对瘢痕疙瘩的发病机制和发展阶段，开展各类联合治疗，可使治疗更具针对性、更彻底，以提升疗效，减少瘢痕疙瘩复发，但联合手段的疗效尚需证据等级更高的临床试验结果支持。

3.4   规范瘢痕疙瘩相关临床研究和制订标准的治疗方案

需要在相关临床研究中对瘢痕疙瘩患者的选择与治疗终点的差异进行规范。有文献报道，不同临床背景的医师对瘢痕疙瘩诊断存在显著差异 ^{［ 2］} ，因此，瘢痕疙瘩纳入标准需要包含经过组织学诊断明确其为瘢痕疙瘩。对于随访时间不足这一问题，研究者需尽量提高患者对治疗和随访的依从性，减少失访比例。同时，在选择治疗终点时，对于复发的定义在是否包括瘙痒等症状上存在不一致的情况，因此可以将复发描述为“病变凸起且不局限于原始病灶区域”。对于糖皮质激素治疗方式、剂量、持续时间等的差异 ^{［ 15］} ，应针对瘢痕疙瘩的特点，对瘢痕疙瘩病灶大小、发病部位，分亚组统一治疗剂量和进行分析 ^{［ 26］} ，以减小组内治疗方案差异，提供高证据等级的临床循证依据，从而制订标准化的治疗方案。

4.   拓展提高糖皮质激素治疗效果的视野

一般认为激素抵抗与个体遗传背景、炎症进展、GR编码基因 NR3C1突变、GR表达减少、GR结合活性下降以及GR亚型表达异常有关 ^{［ 32, 33］} 。对糖皮质激素抵抗的非瘢痕疙瘩疾病的相关研究结果可为糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩提供参考，糖皮质激素在其他疾病患者中治疗效果不佳的机制如下。（1）GR信号通路受损。最近研究者提出核受体结合SET结构域蛋白2突变可阻断GR的表达和自激活，引起造血细胞凋亡通路改变 ^{［ 34］} 。组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）受损可引起GR的去乙酰化异常，进而降低糖皮质激素对核因子κB介导通路的敏感性，过表达HDAC2可恢复糖皮质激素的敏感性 ^{［ 35］} 。然而，并非所有对激素耐药的患者都表现出HDAC2表达及活性降低，这表明导致激素耐药的通路存在差异。相关研究总结了糖皮质激素耐药与 NR3C1基因多态性位点、GR功能变化的关系 ^{［ 33］} 。对于由GR信号通路受损引起的继发性激素耐药患者的治疗，一般可以考虑停用激素，选择其他免疫抑制剂、生物制剂等进行治疗 ^{［ 32］} 。（2）对促炎通路的抑制作用。糖皮质激素可以通过多种机制抑制体内促炎反应，而促炎基因和促炎性细胞因子的过表达也会影响激素的作用。例如，糖皮质激素可促进核因子κB抑制蛋白表达，诱导核因子κB与抑制蛋白结合并失活，而过表达的核因子κB也会抑制GR活性，从而导致激素耐药 ^{［ 36］} 。过表达的IL-2、IL-4和IL-13等细胞因子，可通过MAPK通路降低GR在T细胞等炎症细胞中的结合亲和力，抑制T细胞对糖皮质激素的反应 ^{［ 37］} 。（3）机械力相关信号通路在糖皮质激素治疗中的作用。随着对机械信号转导相关细胞机制的深入了解，有研究表明糖皮质激素可在增生性瘢痕细胞中抵消细胞机械反应，因此，可研究机械力相关信号通路是否在瘢痕疙瘩的激素耐药中发生改变 ^{［ 38］} 。

5.   总结与展望

瘢痕疙瘩的治疗一直是临床面临的难题，因为目前的治疗方法的疗效均有限且存在瘢痕疙瘩复发的情况。尽管糖皮质激素联合5-氟尿嘧啶、放射治疗、激光等治疗手段治疗瘢痕疙瘩的效果好，但由于该疾病发病机制仍不明确，因此尚无普遍适用的治愈方案。糖皮质激素作为一种临床应用历史悠久的瘢痕疙瘩治疗药物，参与组成许多联合治疗方案。但有患者出现对糖皮质激素治疗无反应、治疗后瘢痕疙瘩复发的情况。

糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩存在疗效差异的原因包括GR的改变、瘢痕疙瘩组织的药物渗透性及敏感性不同等。可以通过早期评估瘢痕疙瘩患者对糖皮质激素的敏感性、增强药物渗透性和优化联合治疗策略等方式，提高糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的效果，改善瘢痕疙瘩患者预后。此外，瘢痕疙瘩术前诊断与术后疗效评估的差异造成了临床方案间疗效比较困难，因此，亟须进一步规范糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的相关临床研究设计，为糖皮质激素治疗方案的改进提供更高质量的循证医学证据。同时，可通过深入分析瘢痕疙瘩的单细胞测序来更好地理解瘢痕疙瘩对糖皮质激素治疗耐药的机制，从而发掘其潜在治疗靶点。