Two-sample Mendelian randomization analysis of the causal relationship between human immune cell phenotypes and keloids
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摘要:
目的 探讨人免疫细胞表型与瘢痕疙瘩之间的因果关系。 方法 该研究为基于双样本孟德尔随机化（MR）分析的研究。以人免疫细胞表型为暴露因素,以瘢痕疙瘩为结局,从全基因组关联分析数据库中获取免疫细胞表型（3 757个样本）与瘢痕疙瘩（668个样本）的数据。将与免疫细胞表型显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量并排除弱工具变量的影响,应用双样本MR分析评估731种人免疫细胞表型与瘢痕疙瘩之间的因果关系。采用逆方差加权（IVW）法推断因果关系,使用MR-Egger法、加权模式法和加权中位数法进行验证。针对符合假设的免疫细胞表型SNP,利用Cochran Q检验评估异质性,利用MR-Egger回归检验及MR-PRESSO离群值检验评估水平多效性。 结果 筛选出18 204个达到显著阈值（P<1×10-5）的SNP作为代表731种免疫细胞表型的工具变量,这些SNP均不是弱工具变量（F值均>10）。根据IVW法,确定了21种与瘢痕疙瘩存在潜在因果关系的免疫细胞表型,其中CD62L-单核细胞绝对计数、初始-成熟B细胞上的CD19表达、IgD+B细胞上的CD19表达、浆细胞前体（浆母细胞）上的CD27表达、CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达、自然杀伤T细胞上的CD45表达、CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达、来源于单核髓系的抑制细胞上的CD45表达、效应记忆CD8+T细胞上的CD8表达、静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达与瘢痕疙瘩均呈显著正相关（比值比分别为1.12、1.09、1.08、1.21、1.13、1.12、1.17、1.11、1.10、1.07,95%置信区间分别为1.03~1.23、1.02~1.16、1.01~1.15、1.06~1.38、1.02~1.25、1.01~1.24、1.03~1.33、1.00~1.23、1.00~1.20、1.01~1.13,P<0.05）,激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数、未转换记忆B细胞上的CD25表达、浆细胞样树突状细胞绝对计数、来源于单核髓系的抑制细胞上的CD14表达、自然杀伤T细胞上的CD8表达、IgD+CD38+B细胞上的CD20表达、CD11c+CD62L-单核细胞绝对计数、CD66b++髓系细胞绝对计数、粒细胞上的CD11c表达、CD14+CD16+单核细胞上的CD14表达、中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达与瘢痕疙瘩均呈显著负相关（比值比分别为0.95、0.93、0.93、0.93、0.91、0.89、0.89、0.88、0.87、0.86、0.85,95%置信区间分别为0.90~1.00、0.87~0.99、0.88~0.99、0.87~0.99、0.84~1.00、0.81~0.98、0.81~0.98、0.79~0.99、0.78~0.96、0.75~0.99、0.74~0.96,P<0.05）。经MR-Egger法验证,CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达、CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达、IgD+B细胞上的CD19表达、静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达、中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达与瘢痕疙瘩存在潜在因果关系（比值比分别为1.32、1.22、1.11、1.09、0.73,95%置信区间分别为1.03~1.70、1.04~1.44、1.02~1.21、1.01~1.19、0.55~0.95,P<0.05）；经加权中位数法验证,自然杀伤T细胞上的CD45表达、激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数、IgD+CD38+B细胞上的CD20表达、CD66b++髓系细胞绝对计数与瘢痕疙瘩存在潜在因果关系（比值比分别为1.15、0.93、0.87、0.83,95%置信区间分别为1.01~1.31、0.86~1.00、0.77~0.98、0.71~0.96,P<0.05）,其中IgD+CD38+B细胞上的CD20表达与瘢痕疙瘩的潜在因果关系另得到加权模式法的验证（比值比为0.86,95%置信区间为0.77~0.97,P<0.05）。根据前述IVW法分析结果,评估显示,与瘢痕疙瘩存在显著因果关系的21种免疫细胞表型的SNP均不存在显著异质性（P>0.05）或显著水平多效性（P>0.05）。 结论 从遗传学角度揭示了21种人免疫细胞表型和瘢痕疙瘩之间存在潜在因果关系,其中10种免疫细胞表型可能是瘢痕疙瘩的危险因素,11种免疫细胞表型可能是瘢痕疙瘩的保护因素。 Abstract:Objective To explore the causal relationship between human immune cell phenotypes and keloids. Methods This study was based on a two-sample Mendelian randomization (MR) analysis. Human immune cell phenotypes were considered as the exposure factors, and keloid was the outcome. Data on immune cell phenotypes (3 757 samples) and keloids (668 samples) were obtained from the genome-wide association study database. Using single nucleotide polymorphisms (SNPs) significantly associated with immune cell phenotypes as instrumental variables with the influence of weak instrumental variables being excluded, two-sample MR analysis was employed to evaluate the causal relationship between 731 human immune cell phenotypes and keloids. The inverse variance weighted (IVW) method was used to infer causal relationships, and the MR-Egger, weighted median, and weighted mode methods were used for validation. For SNPs of immune cell phenotypes meeting the hypothesis, the Cochran Q test was used to assess heterogeneity, and the MR-Egger regression and MR-PRESSO outlier tests were used to evaluate horizontal pleiotropy. Results A total of 18 204 SNPs meeting the significant threshold (P<1×10⁻⁵) were selected as instrumental variables for 731 immune cell phenotypes, and none of these SNPs were weak instrumental variables (with F values all >10). According to the IVW method, 21 immune cell phenotypes were identified with potential causal relationships to keloids, among which the CD62L- monocyte absolute count, CD19 on naive-mature B cell, CD19 on IgD+ B cell, CD27 on plasma blast-plasma cell, CD86 on CD62L+ myeloid dendritic cell, CD45 on natural killer T cell, CD25 on CD39+ CD4+ regulatory T cell, CD45 on monocytic myeloid-derived suppressor cells, CD8 on effector memory CD8+ T cell, and CD45RA on resting CD4+ regulatory T cell showed significant positive correlations with keloids (with odds ratios of 1.12, 1.09, 1.08, 1.21, 1.13, 1.12, 1.17, 1.11, 1.10, and 1.07, respectively, 95% confidence intervals of 1.03-1.23, 1.02-1.16, 1.01-1.15, 1.06-1.38, 1.02-1.25, 1.01-1.24, 1.03-1.33, 1.00-1.23, 1.00-1.20, and 1.01-1.13, respectively, P<0.05), while the activated and secreted CD4+ regulatory T cell absolute count, CD25 on unswitched memory B cell, plasmacytoid dendritic cell absolute count, CD14 on monocytic myeloid-derived suppressor cells, CD8 on natural killer T cell, CD20 on IgD+ CD38+ B cell, CD11c+ CD62L- monocyte absolute count, CD66b++ myeloid cell absolute count, CD11c on granulocytes, CD14 on CD14+ CD16+ monocyte, and CD3 on central memory CD8+ T cell showed significant negative correlations with keloids (with odds ratios of 0.95, 0.93, 0.93, 0.93, 0.91, 0.89, 0.89, 0.88, 0.87, 0.86, and 0.85, respectively, 95% confidence intervals of 0.90-1.00, 0.87-0.99, 0.88-0.99, 0.87-0.99, 0.84-1.00, 0.81-0.98, 0.81-0.98, 0.79-0.99, 0.78-0.96, 0.75-0.99, and 0.74-0.96, respectively, P<0.05). MR-Egger method confirmed the potential causal relationship existing respectively between CD25 on CD39+ CD4+ regulatory T cell, CD86 on CD62L+ myeloid dendritic cell, CD19 on IgD+ B cell, CD45RA on resting CD4+ regulatory T cell, CD3 on central memory CD8+ T cell and keloids (with odds ratios of 1.32, 1.22, 1.11, 1.09, and 0.73, respectively, 95% confidence intervals of 1.03-1.70, 1.04-1.44, 1.02-1.21, 1.01-1.19, and 0.55-0.95, respectively, P<0.05). The weighted median method confirmed the potential causal relationship existing respectively between CD45 on natural killer T cell, activated and secreted CD4+ regulatory T cells absolute count, CD20 on IgD+ CD38+ B cell, CD66b++ myeloid cell absolute count and keloids (with odds ratios of 1.15, 0.93, 0.87, and 0.83, respectively, 95% confidence intervals of 1.01-1.31, 0.86-1.00, 0.77-0.98, and 0.71-0.96, respectively, P<0.05). Among them, the potential causal relationship between CD20 on IgD+ CD38+ B cell and keloids was further verified by the weighted mode method (with odds ratio of 0.86, 95% confidence interval of 0.77-0.97, P<0.05). According to the aforementioned IVW method analysis results, the SNPs associated with the 21 immune cell phenotypes that had a significant causal relationship with keloids showed no significant heterogeneity (P>0.05) or significant horizontal pleiotropy (P>0.05). Conclusions From a genetic perspective, the potential causal relationships between 21 human immune cell phenotypes and keloids have been revealed, of which 10 immune cell phenotypes may be risk factors for keloids, while 11 immune cell phenotypes may act as protective factors for keloids. -
Key words:
- Keloid /
- Immunity, cellular /
- Mendelian randomization analysis /
- Immune system /
- Databases, genetic /
- Causality
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(1)部分病例皮肤恶性肿瘤巨大,临床上较为罕见。可根据头面颈部肿瘤切除后创面面积和是否有死腔形成等情况,灵活选择分叶、组合或多种形式联合的股前外侧穿支皮瓣修复创面。
(2)采用股前外侧穿支皮瓣修复头面颈部皮肤恶性肿瘤根治性切除后复杂创面,皮瓣外观、质地及弹性良好,供区损伤小。
Highlights:
(1)The malignant skin tumors in some patients were huge and clinically rare. According to the wound area after resection of tumors in the head, face, and neck, and whether dead cavity formed, etc., the lobulated, combined, or various forms of combination of the anterolateral thigh perforator flaps could be chosen flexibly to repair the wounds.
(2)The complex wounds could be repaired with anterolateral thigh perforator flaps after radical resection of malignant skin tumors in the head, face, and neck. The flaps had good appearance, texture, and elasticity, with minimal damage to the donor site.
紫外线照射是发生皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的主要危险因素[1, 2]。新疆喀什地区位于中国最西部,独特的气候条件以及常年的强紫外线照射导致该地区头面颈部皮肤恶性肿瘤较为常见[3]。对于皮肤恶性肿瘤,尤其是巨大肿瘤,通过外科手术广泛性切除可有效降低复发率[4]。但肿瘤根治性切除后遗留的复杂创面的处理,在临床上较为棘手,常需要使用游离皮瓣移植来修复。随着显微外科技术的发展,使用股前外侧穿支皮瓣修复肿瘤根治性切除后的创面已成为临床上一种常用术式[5]。近年来,本团队采用股前外侧穿支皮瓣修复头面颈部肿瘤切除后大面积创面,取得预期临床疗效。
1. 对象与方法
本回顾性观察性研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。
1.1 入选标准
纳入标准：（1）患有头面颈部皮肤恶性肿瘤,正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography,PET）/CT检查未见肿瘤远处转移；（2）肿瘤扩大切除后创面有骨、大血管、主要神经或重要脏器外露；（3）采用股前外侧穿支皮瓣修复肿瘤扩大切除后创面缺损。排除标准：（1）术中或术后资料不完整者；（2）随访时间不足6个月者。
1.2 临床资料
2020年5月—2023年12月,喀什地区第一人民医院（以下简称本院）烧伤整形外科共收治27例符合入选标准的皮肤恶性肿瘤患者,其中男19例、女8例；年龄53~89岁,平均64岁；均为维吾尔族；肿瘤为鳞状细胞癌者21例、基底细胞癌者6例,肿瘤位于头部者15例、面部者5例、颈部者7例。9例患者合并原发性高血压、6例患者合并2型糖尿病、5例患者合并腔隙性脑梗死、3例患者合并轻度慢性阻塞性肺疾病、1例患者合并胃腺癌。肿瘤根治性切除后创面面积为9.0 cm×7.0 cm~27.0 cm×21.5 cm。
1.3 治疗方法
1.3.1 术前准备
术前取头面颈部肿瘤组织进行病理学检查明确为皮肤恶性肿瘤, PET/CT检查明确肿瘤有无淋巴结转移及远处转移。对于合并基础疾病的高龄患者,术前组织麻醉科、呼吸科、重症医学科等科室医师进行多学科讨论,评估患者是否可耐受手术治疗。对有基础疾病的患者,先于内科行药物治疗,调整血压、血糖及心肺功能。术前CT血管成像检查判断旋股外侧动脉降支发出的穿支血管类型,用双向多普勒血流探测仪在髂前上棘与髌骨外侧缘连线中点周围行穿支血管体表定位,常规定位2条或3条穿支血管。完善术前准备后,由2组医师同时进行手术。
1.3.2 根治性切除肿瘤及淋巴结清扫
一组医师根治性切除肿瘤和解剖受区血管。2例患者肿瘤切除涉及硬脑膜,由神经外科医师协助切除肿瘤；1例患者肿瘤切除涉及腮腺、2例患者肿瘤切除涉及下颌下腺,由口腔颌面外科医师协助进行肿瘤切除。注意无瘤化操作,用纱布覆盖肿瘤并将其缝合于肿瘤边缘皮肤。切除肿瘤及距肿瘤边缘1 cm范围内的皮肤组织。肿瘤切除后,15例头部肿瘤患者基底部可见颅骨外露,其中2例患者可见硬脑膜和脑组织外露；3例面部肿瘤患者可见颧骨和颧弓外露,2例患者可见面神经外露；4例颈部肿瘤患者可见颈外静脉外露,3例颈部肿瘤患者可见胸骨柄外露。术中快速冰冻切片明确切缘及基底部为肿瘤阴性。本组9例患者术前PET/CT检查见颈部淋巴结转移,予以颈部淋巴结清扫。
1.3.3 皮瓣设计与切取
另一组医师根据肿瘤根治性切除后创面面积设计、切取皮瓣。以术前穿支体表定位点为中心设计皮瓣,皮瓣长和宽均较创面长、宽增加1 cm。在阔筋膜表面从外向内切取皮瓣,找到穿支血管后打开阔筋膜,确定穿支类型。采用“逆行四面解剖法”[6]解剖旋股外侧动脉降支及其发出的穿支形成血管蒂,本组1例患者因创面面积过大,设计双侧股前外侧穿支皮瓣组合移植；3例患者因皮瓣较厚,术中在显微镜下行皮瓣修薄手术；6例患者因创面较宽（宽度≥10 cm）,供区拉拢缝合困难,设计分叶穿支皮瓣,将皮瓣长度转变为宽度,并注意2条进入皮瓣的穿支之间应保留一定的距离,避免皮瓣重新拼接时血管蒂牵拉；5例患者创面合并死腔,设计嵌合穿支皮瓣,用肌瓣填塞死腔。血管蒂解剖完成后,观察皮瓣血运良好后断蒂。本组患者单侧供区皮瓣切取面积为10.0 cm×8.0 cm~27.0 cm×11.0 cm。
1.3.4 供区处理
皮瓣断蒂后,缝合解剖穿支时离断的股外侧肌,在股外侧肌和股中间肌间隙内留置引流管,分层缝合阔筋膜、皮下组织及皮肤。其中1例患者供区创面拉拢缝合时张力过大,在同侧小腿外侧取中厚皮移植于阔筋膜表面。
1.3.5 皮瓣移植与血管吻合
将皮瓣转移覆盖创面,根据创面部位选择受区血管。对于头部及上面部创面,选择将颞浅动脉、颞浅静脉作为受区血管；对于中面部创面,选择将面动脉、面静脉作为受区血管；对于下面部和颈部创面,选择面动脉或甲状腺上动脉作为受区动脉,选择面静脉或颈外静脉的分支作为受区静脉。将皮瓣供受区血管行端端吻合,动脉和静脉吻合数量比均为1∶2。血管吻合完成后观察皮瓣毛细血管反应及外周渗血情况。在皮瓣下及吻合口皮下放置引流条。
1.4 术后管理
术后常规烤灯局部照射,术后24 h内,每隔1 h观察1次皮瓣血运,24 h后每隔2 h观察1次皮瓣血运,术后7 d皮瓣稳定后转为常规护理；所有患者术后2周拆线,9例行颈部淋巴结清扫和1例双原发癌患者拆线10 d后于本院肿瘤科行抗肿瘤治疗。术后1、3、6、12、18个月于门诊随访并对患病部位行磁共振检查,18个月后进行微信随访。
1.5 观察指标
观察术后皮瓣成活情况、血管危象和感染发生情况。术后随访时,观察肿瘤复发情况、皮瓣外形和质地、供区所在肢体功能及瘢痕形成情况。
2. 结果
2.1 总体情况
仅1例患者术后27 h出现皮瓣静脉危象,经血管探查并重新吻合静脉后皮瓣成活；其余患者术后皮瓣完全成活。1例患者术后皮瓣下出现感染积液,经换药治疗后愈合。术后随访6~36个月,未见肿瘤复发；皮瓣外观、质地及弹性良好；供区所在肢体功能未受影响,仅遗留线性瘢痕。
2.2 典型病例
例1
男,53岁,因头皮肿物破溃并疼痛4个月来本院就诊,组织病理学检查诊断为鳞状细胞癌,肿瘤侵犯颅骨和硬脑膜。根据PET/CT检查结果,考虑合并胃癌,胃镜检查及组织病理学检查提示胃癌（中低分化腺癌）。Ⅰ期行肿瘤根治性切除,请本院神经外科医师切除受累的颅骨和硬脑膜,肿瘤切除后创面面积为15.0 cm×15.0 cm,可见颅骨、硬脑膜、脑组织外露,移植阔筋膜修补硬脑膜缺损。设计股前外侧穿支皮瓣修复创面,皮瓣面积为28.0 cm×8.0 cm。皮瓣携带2条穿支血管共干于旋股外侧动脉降支,将整个皮瓣分成2叶并重新拼接,2个皮瓣分叶面积分别为15.0 cm×8.0 cm和16.0 cm×8.0 cm,将供区创面直接拉拢缝合。将皮瓣携带的旋股外侧动脉降支与颞浅动脉额支端端吻合,将皮瓣携带的旋股外侧动脉降支的2条伴行静脉与颞浅静脉“Y”形分岔口端端吻合,吻合动脉和静脉数量比为1∶2。皮瓣移植术后3周,Ⅱ期由本院普通外科中心医师行腹腔镜下胃癌根治术。Ⅱ期手术后3周,Ⅲ期由本院肿瘤科医师对头部肿瘤切除部位行放射治疗,针对胃癌予以化学治疗。术后皮瓣完全成活,未出现皮瓣静脉危象和感染。术后随访19个月,未见肿瘤复发；皮瓣质地、外观及弹性良好；供区肢体功能正常,仅遗留线性瘢痕。见图1。
图 1 分叶股前外侧穿支皮瓣修复例1患者头皮鳞状细胞癌根治性切除后创面的效果。1A.术前头部肿瘤情况；1B.肿瘤根治性切除后可见部分颅骨、硬脑膜、脑组织外露；1C.术中设计分叶穿支皮瓣；1D.术中切取的阔筋膜（黑色箭头）用于修补硬脑膜缺损；1E.术中移植阔筋膜（黑色箭头）修补硬脑膜缺损；1F.术中皮瓣切取完成,血管蒂解剖完毕；1G.术中将皮瓣分叶后；1H.术后3 d皮瓣成活；1I.术后1年,头部及皮瓣外观良好；1J.术后1年,供区遗留线性瘢痕,屈髋屈膝功能正常例2
男,64岁,因头皮肿物形成45年,肿物明显增大伴破溃流脓5年来本院就诊,组织病理学检查诊断为鳞状细胞癌。术前PET/CT检查考虑左侧颈部淋巴结转移,未见肿瘤远处转移。Ⅰ期行肿瘤根治性切除后创面面积为26.0 cm×20.0 cm,可见颅骨外露,行左侧颈部淋巴结清扫。术后组织病理学检查结果显示12枚淋巴结中4枚肿瘤阳性。设计双侧股前外侧穿支皮瓣组合游离移植修复创面,2个皮瓣面积分别为27.0 cm×11.0 cm和24.0 cm×10.5 cm。将2个皮瓣拼接后覆盖创面,吻合2组血管,皮瓣携带的旋股外侧动脉降支及其伴行静脉分别与同侧颞浅动脉和颞浅静脉端端吻合,吻合动脉和静脉数量比为1∶2。将部分供区创面拉拢缝合,剩余部分供区创面取小腿中厚皮修复。术后1个月,Ⅱ期于本院肿瘤科行放射治疗和化学治疗。术后皮瓣完全成活,未出现皮瓣静脉危象和感染。术后随访12个月,未见肿瘤复发；皮瓣质地、外观及弹性良好；供区肢体功能正常,仅遗留线性瘢痕。见图2。
图 2 组合股前外侧穿支皮瓣修复例2患者头皮鳞状细胞癌根治性切除后创面的效果。2A.术前头部肿瘤正面观；2B.术前头顶部肿瘤情况；2C.术中根治性切除肿瘤后可见颅骨外露；2D.术中清扫左侧颈部淋巴结后,未见明显肿大淋巴结残留；2E.右侧皮瓣设计；2F.右侧皮瓣切取完成,可见皮瓣携带2条穿支血管并共干于旋股外侧动脉降支；2G.左侧皮瓣设计；2H.左侧皮瓣切取完成,可见皮瓣携带2条穿支血管并共干于旋股外侧动脉降支；2I.术后1年,皮瓣无明显臃肿；2J.术后1年,供区仅遗留线性瘢痕例3
男,68岁,因左侧颈部肿物破溃2年来本院就诊,术前组织病理学检查诊断为鳞状细胞癌合并左侧颈部淋巴结肿大。Ⅰ期行肿瘤根治性切除后创面面积为16.0 cm×14.0 cm,可见颈外静脉外露,创面死腔形成。行左侧颈部淋巴结清扫,术后组织病理学检查结果显示11枚淋巴结中3枚肿瘤阳性。设计并切取分叶-联体-嵌合股前外侧穿支皮瓣,皮瓣面积为32.0 cm×9.0 cm,用携带的肌瓣填塞死腔。皮瓣携带的2条营养皮瓣的穿支血管和1条营养肌瓣的穿支血管共干于旋股外侧动脉降支,皮瓣远端携带1条由股动脉远端发出的穿支血管。因皮瓣过长,将皮瓣分成面积分别为15.0 cm×9.0 cm和17.0 cm×9.0 cm的2叶并重新拼接。共吻合2组血管,将皮瓣携带的旋股外侧动脉降支与甲状腺上动脉端端吻合,将旋股外侧动脉降支的伴行静脉与颈外静脉的分支端端吻合；将皮瓣携带的由股动脉远端发出的穿支血管与皮瓣携带的旋股外侧动脉降支及其伴行静脉的远端吻合以增加皮瓣血运。吻合动脉和静脉数量比为1∶2。将供区创面直接拉拢缝合。术后1个月,Ⅱ期于本院肿瘤科行放射治疗和化学治疗。术后2个月,皮瓣轻度臃肿。术后出现皮瓣下感染积液,经换药后愈合。术后左侧面神经下颌缘支损伤致左侧嘴角向右轻度歪斜,无流涎。术后随访6个月,未见肿瘤复发,皮瓣质地、外观及弹性良好；嘴角歪斜症状消失；供区肢体功能正常,遗留线性瘢痕。见图3。
图 3 分叶-联体-嵌合股前外侧穿支皮瓣修复例3患者颈部皮肤鳞状细胞癌根治性切除后创面的效果。3A.术前左侧颈部肿瘤外观；3B.行肿瘤根治性切除及左侧颈部淋巴结清扫后,可见颈外静脉外露及创面死腔形成,未见腮腺及面神经受累；3C.术中于左侧大腿设计分叶皮瓣；3D.术中皮瓣切取完毕,可见皮瓣携带2条穿支血管共干于旋股外侧动脉降支,皮瓣远端携带1条股动脉远端发出的穿支血管；3E.术中分成2个皮瓣后,2个皮瓣均由独立的血管供血；3F.皮瓣移植术后即刻；3G.供区缝合后即刻；3H.术后2个月,皮瓣轻度臃肿3. 讨论
因文化、经济、医疗条件等各方面情况,边远地区头面部皮肤恶性肿瘤患者常未能及时就医而导致就诊时瘤体较大[3,7]。因此,加强对紫外线照射是患皮肤恶性肿瘤高危因素之一的宣传教育,以及做到早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要[1, 2,8]。手术根治性切除是治疗皮肤恶性肿瘤的最有效方式之一[1, 2,4]。对于头面颈部皮肤恶性肿瘤切除后较小的创面,可采用直接拉拢缝合、局部皮瓣转移、带蒂皮瓣移植等多种方式修复[9, 10]；对于合并较多基础疾病、心肺功能较差的患有较大皮肤恶性肿瘤的老年患者,可采用皮片移植或局部皮瓣联合皮片移植修复肿瘤切除后的创面[11]。以上手术操作相对简单、风险相对较小、对手术医师要求相对较低,且采用邻近的组织修复,外观相对较好[12]。头面颈部皮肤较大恶性肿瘤会直接影响患者的生存及生活质量,对肿瘤行根治性切除后容易导致深部重要组织外露、皮肤软组织缺损大、创面合并死腔等复杂创面形成,应根据肿瘤根治性切除后创面情况选择修复方式[13]。对于头面颈部皮肤恶性肿瘤患者的治疗,如何获得合适的手术边界、修复后的良好外观、较小的供区损害,仍然是临床上较为棘手的问题[4]。对肿瘤进行根治性切除后,采用游离皮瓣移植修复创面是一种较佳的手术方案[5,14, 15, 16, 17, 18]。随着显微外科技术的不断发展,穿支皮瓣游离移植被广泛应用于临床,临床上常用股前外侧穿支皮瓣、胸背动脉穿支皮瓣、腓肠内侧动脉穿支皮瓣修复头面颈部创面[5,14, 15, 16]。但胸背动脉穿支皮瓣穿支血管细小[19],解剖较为耗时,且用于头面颈部创面修复时,供受区同时手术可能会相互干扰[18]；腓肠内侧动脉穿支皮瓣血管均在肌内走行,对解剖技术要求较高,但皮瓣切取宽度>5 cm时,供区难以拉拢缝合[15],因此该皮瓣适用于修复中小型创面[20]。
1984年,罗力生等[21]报道了股前外侧皮瓣的解剖及临床应用。股前外侧穿支皮瓣由股前外侧皮瓣发展而来,主要以旋股外侧动脉降支及其发出的穿支为血管蒂。旋股外侧动脉降支长度为8~12 cm、管径为（2.1±0.1）mm,在股前外侧区的穿支数量平均为2.5条[22],这是分叶、串联、嵌合、血流桥接股前外侧穿支皮瓣等衍生皮瓣的解剖学依据[23]。股前外侧穿支皮瓣移植形式灵活多变,是修复头面颈部皮肤恶性肿瘤根治性切除后的复杂创面的较佳术式。对于宽大创面,可设计分叶股前外侧穿支皮瓣修复,通过将皮瓣的长度变为宽度,不产生第二供区[24],且只需吻合1组血管,可节省手术时间；对于超长创面,需要切取超长皮瓣修复时,可设计联体股前外侧穿支皮瓣以增加皮瓣血运,避免术后出现皮瓣远端缺血坏死[25]；对有死腔形成的创面修复,可根据死腔大小设计携带股外侧肌肌瓣的嵌合股前外侧穿支皮瓣,实现创面的立体式修复[26]；对于部分股前外侧皮下脂肪较厚的患者,可设计显微修薄股前外侧穿支皮瓣,避免术后皮瓣臃肿[27]；对于超大型创面,可采用双侧股前外侧穿支皮瓣组合移植修复[28]；还可将股前外侧穿支皮瓣的多种衍生的皮瓣联用以满足临床需求。因此,股前外侧穿支皮瓣已成为临床上的一种“万能皮瓣”[22, 23]。另外,如头部的肿瘤侵犯硬脑膜,大腿供区的阔筋膜可作为优良的硬脑膜自体修补材料[29]。肿瘤根治性切除手术和皮瓣切取可同时进行,以缩短手术时间,尤其是对老年患者,可降低围手术期基础疾病恶化的风险。本研究中纳入的27例患者术后皮瓣均完全成活；随访6~36个月,术后皮瓣外观及质地良好,供区仅遗留线性瘢痕,供区所在肢体功能正常。但本术式存在以下不足：（1）手术时间较长,创伤较大,尤其是对老年患者的心肺功能要求较高；（2）股前外侧皮肤的颜色和质地与头面颈部的皮肤有差异且用于修复头部创面,由于皮瓣毛发稀少,美观度欠佳；（3）无法修复颅骨缺损等骨性缺损。
受区血管的选择对于游离皮瓣移植手术至关重要[30],应根据创面部位选择,且选择与创面距离合适、与血管蒂管径匹配的受区血管,以降低血管吻合难度并缩短手术时间。据报道,颞浅动脉主干管径为1.8~2.7 mm[31]、面动脉中下段管径为1.73~2.93 mm[32]、甲状腺上动脉的平均管径>1 mm[33],均与股前外侧穿支皮瓣携带的旋股外侧动脉降支（平均管径约2 mm）较为匹配[22]。在头皮和上面部显微修复手术中,颞浅动脉和颞浅静脉常作为受区吻合血管[34]。但需要注意的是,头面颈部的血管管壁较薄,血管吻合时动作要轻柔,防止血管撕裂。本研究纳入的患者选择将颞浅动静脉、面动静脉、甲状腺上动静脉作为受区血管,术后仅1例患者发生皮瓣静脉危象。
皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌较少发生淋巴结转移和远处转移[1, 2,35],但鳞状细胞癌患者的预后与肿瘤的直径、厚度、侵袭的解剖层次等密切相关[36],肿瘤直径>6 cm的皮肤鳞状细胞癌是发生区域淋巴结转移的高风险因素[37]。针对头面颈部较大的皮肤恶性肿瘤,术前PET/CT检查不仅有助于判断肿瘤的侵犯深度,同时可判断有无区域淋巴结转移和远处转移情况,从而为治疗提供依据。典型病例1患者就诊时无任何消化道症状,但PET/CT检查提示胃癌,避免了漏诊。因此,对于淋巴结转移风险较高的头面颈部较大皮肤恶性肿瘤,如检查到颈部淋巴结肿大,尤其是术前影像学检查提示有区域淋巴结转移时,除了行肿瘤根治性切除,清扫颈部淋巴结是有必要的,术后进行化学治疗和放射治疗有助于减少肿瘤复发[36,38]。患者术后随访时对患病部位行磁共振检查有助于判断肿瘤复发情况。本组病例由于均为较大皮肤恶性肿瘤患者,9例患者有颈部淋巴结肿大,予以颈部淋巴结清扫术,1例患者头皮鳞状细胞癌合并胃腺癌,共10例患者术后于肿瘤科接受放射治疗和化学治疗,术后随访超过12个月,均未见肿瘤复发。
本术式注意事项：（1）术前需严格评估肿瘤侵犯范围,有无区域淋巴结转移及远处转移。（2）对于老年患者,尤其是高龄患者,术前需请麻醉科、内科医师严格评估心肺功能；对于合并基础疾病的患者,需先于内科行药物治疗,以降低围手术期基础疾病恶化的风险。（3）肿瘤涉及颅内及颌面外科手术时,需请神经外科和颌面外科医师协助切除肿瘤。（4）头面颈部血运较为丰富,术区应彻底止血,避免术后血肿。（5）术前充分考虑血管蒂长度,避免长度不足而需要移植其他血管。（6）对手术团队的显微外科技术和解剖技术要求较高。（7）手术方案的选择并非一成不变,应根据患者的心肺功能情况、肿瘤大小、肿瘤发生部位及侵犯情况、有无淋巴结转移及远处转移、手术医师的显微外科水平、患者对修复后外观的要求等多个方面综合考虑。
综上所述,股前外侧穿支皮瓣可较好地修复头面颈部较大皮肤恶性肿瘤根治性切除后的创面；其术式灵活多变,可根据创面情况采用不同形式的皮瓣,在获得较佳受区外观的同时,减少对供区的损害。
甘文军：设计并实施研究,检索和分析数据,论文撰写；王婧薷、何佳：检索及统计分析：陈晓东：设计实验,论文评阅和资金支持所有作者声明不存在利益冲突 -
参考文献
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图 1 人免疫细胞表型与瘢痕疙瘩的正反向双样本孟德尔随机化分析核心假设及分析流程图
注：假设1为关联性假设,假设2为独立性假设,假设3为限定准则；图中“×”和虚线表示2个因子之间不产生作用,“✓”和实线表示2个因子之间可以产生作用；图中免疫细胞表型目前已知有731种
Table 1. 逆方差加权法分析得出21种人免疫细胞表型与瘢痕疙瘩存在潜在因果关系
免疫细胞表型 单核苷酸多态性数（个） 比值比 95%置信区间 P值 浆细胞前体（浆母细胞）上的CD27表达 19 1.21 1.06~1.38 0.006 CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达 17 1.17 1.03~1.33 0.014 CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达 23 1.13 1.02~1.25 0.016 自然杀伤T细胞上的CD45表达 22 1.12 1.01~1.24 0.012 CD62L-单核细胞绝对计数 21 1.12 1.03~1.23 0.036 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD45表达 17 1.11 1.00~1.23 0.047 效应记忆CD8+T细胞上的CD8表达 24 1.10 1.00~1.20 0.047 初始-成熟B细胞上的CD19表达 28 1.09 1.02~1.16 0.009 IgD+B细胞上的CD19表达 28 1.08 1.01~1.15 0.035 静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达 29 1.07 1.01~1.13 0.023 激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数 23 0.95 0.90~1.00 0.036 未转换记忆B细胞上的CD25表达 24 0.93 0.87~0.99 0.029 浆细胞样树突状细胞绝对计数 30 0.93 0.88~0.99 0.021 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD14表达 24 0.93 0.87~0.99 0.026 自然杀伤T细胞上的CD8表达 19 0.91 0.84~1.00 0.048 IgD+CD38+B细胞上的CD20表达 26 0.89 0.81~0.98 0.017 CD11c+CD62L-单核细胞绝对计数 25 0.89 0.81~0.98 0.016 CD66b++髓系细胞绝对计数 16 0.88 0.79~0.99 0.026 粒细胞上的CD11c表达 25 0.87 0.78~0.96 0.006 CD14+CD16+单核细胞上的CD14表达 17 0.86 0.75~0.99 0.036 中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达 18 0.85 0.74~0.96 0.013 
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Table 2. 补充双样本MR分析方法得出9种人免疫细胞表型与瘢痕疙瘩存在潜在因果关系
分析方法与免疫细胞表型 单核苷酸多态性数（个） 比值比 95%置信区间 P值 MR-Egger法 CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达 17 1.32 1.03~1.70 0.043 CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达 23 1.22 1.04~1.44 0.022 IgD+B细胞上的CD19表达 28 1.11 1.02~1.21 0.020 静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达 29 1.09 1.01~1.19 0.041 中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达 18 0.73 0.55~0.95 0.035 加权中位数法 自然杀伤T细胞上的CD45表达 22 1.15 1.01~1.31 0.030 激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数 23 0.93 0.86~1.00 0.039 IgD+CD38+B细胞上的CD20表达 26 0.87 0.77~0.98 0.026 CD66b++髓系细胞绝对计数 16 0.83 0.71~0.96 0.014 加权模式法 IgD+CD38+B细胞上的CD20表达 26 0.86 0.77~0.97 0.016 注：MR为孟德尔随机化
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Table 3. 与瘢痕疙瘩存在显著因果关系的21种人免疫细胞表型SNP的异质性与水平多效性分析结果
免疫细胞表型 SNP数（个） Cochran Q检验 MR-Egger回归检验 MR-PRESSO离群值检验 Q值 P值 截距 P值 RSSobs P值 浆细胞前体（浆母细胞）上的CD27表达 19 10.24 0.924 0.019 0.424 11.66 0.927 CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达 17 8.00 0.949 -0.031 0.285 9.30 0.946 CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达 23 21.73 0.476 -0.025 0.225 23.27 0.522 自然杀伤T细胞上的CD45表达 22 21.63 0.421 0.004 0.884 24.93 0.409 CD62L-单核细胞绝对计数 21 13.33 0.863 -0.011 0.565 14.25 0.887 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD45表达 17 8.22 0.942 -0.006 0.858 9.05 0.943 效应记忆CD8+T细胞上的CD8表达 24 19.71 0.659 -0.022 0.316 20.81 0.696 初始-成熟B细胞上的CD19表达 28 29.50 0.337 0.005 0.797 32.20 0.356 IgD+B细胞上的CD19表达 28 25.83 0.528 -0.020 0.200 28.83 0.507 静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达 29 21.40 0.808 -0.019 0.434 22.51 0.841 激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数 23 22.13 0.452 0.016 0.519 23.82 0.516 未转换记忆B细胞上的CD25表达 24 17.97 0.759 -0.015 0.333 19.20 0.790 浆细胞样树突状细胞绝对计数 30 36.26 0.166 0.001 0.955 38.83 0.217 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD14表达 24 20.94 0.585 -0.016 0.492 21.99 0.648 自然杀伤T细胞上的CD8表达 19 19.02 0.390 -0.026 0.206 21.72 0.428 IgD+CD38+B细胞上的CD20表达 26 32.18 0.153 0.012 0.561 33.65 0.194 CD11c+CD62L-单核细胞绝对计数 25 14.78 0.927 -0.008 0.679 15.65 0.938 CD66b++髓系细胞绝对计数 16 10.26 0.803 -0.003 0.927 11.87 0.806 粒细胞上的CD11c表达 25 17.64 0.820 -0.016 0.481 18.73 0.843 CD14+CD16+单核细胞上的CD14表达 17 16.03 0.451 0.007 0.870 18.26 0.461 中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达 18 15.39 0.568 0.036 0.231 16.99 0.620 注：SNP为单核苷酸多态性,MR为孟德尔随机化；Cochran Q检验评估异质性,另2种检验评估水平多效性
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Table 4. 瘢痕疙瘩与21种人免疫细胞表型之间因果关系的逆方差加权法分析结果
免疫细胞表型 单核苷酸多态性数（个） 比值比 95%置信区间 P值 CD62L-单核细胞绝对计数 10 0.99 0.93~1.06 0.821 CD11c+CD62L-单核细胞绝对计数 10 0.98 0.91~1.05 0.495 浆细胞样树突状细胞绝对计数 20 0.99 0.95~1.04 0.789 激活并分泌的CD4+调节性T细胞绝对计数 16 1.01 0.96~1.05 0.778 CD66b++髓系细胞绝对计数 9 1.00 0.90~1.10 0.956 初始-成熟B细胞上的CD19表达 12 1.01 0.96~1.07 0.608 IgD+B细胞上的CD19表达 12 1.01 0.96~1.06 0.675 IgD+CD38+B细胞上的CD20表达 15 1.00 0.96~1.04 0.998 未转换记忆B细胞上的CD25表达 11 0.99 0.93~1.06 0.808 浆细胞前体（浆母细胞）上的CD27表达 13 1.00 0.95~1.04 0.910 中心记忆CD8+T细胞上的CD3表达 15 0.99 0.94~1.05 0.809 CD62L+髓系树突状细胞上的CD86表达 14 1.02 0.95~1.09 0.559 自然杀伤T细胞上的CD45表达 10 1.00 0.95~1.05 0.993 CD39+CD4+调节性T细胞上的CD25表达 12 1.00 0.94~1.06 0.918 CD14+CD16+单核细胞上的CD14表达 8 1.01 0.94~1.08 0.749 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD14表达 8 1.01 0.92~1.10 0.891 来源于单核髓系的抑制细胞上的CD45表达 5 1.00 0.80~1.26 0.986 效应记忆CD8+T细胞上的CD8表达 13 1.00 0.94~1.07 0.965 自然杀伤T细胞上的CD8表达 10 1.01 0.92~1.10 0.871 粒细胞上的CD11c表达 7 0.99 0.93~1.06 0.785 静息CD4+调节性T细胞上的CD45RA表达 13 0.99 0.92~1.06 0.781
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