Visualized analysis of research hotspots and evolutionary trends in the field of wound repair mechanism research
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摘要:
目的 探讨创面修复机制研究领域的热点和演化趋势。 方法 该研究为文献计量学研究。检索Web of Science数据库核心合集中建库至2023年12月26日发表的符合入选标准的与创面修复机制研究相关的英文文献，统计年度发文量及其引文量并分析变化趋势。根据前述年度发文量再次检索Web of Science数据库核心合集中该领域发文增长迅速转折年份的前5年至2023年12月31日的相关文献，统计发文总量并计算年度发文增长率，并根据年度发文量趋势线预测2024年该领域发文量。采用CiteSpace 6.2.R4软件对第2次检索文献进行可视化分析，包括来源期刊、引用文献及关键词情况，探讨创面修复机制研究现状和热点的演变过程。 结果 第1次检索共获取3 992篇创面修复机制研究相关文献，其中2015—2023年，年度发文量及其引文量均增加迅速。第2次检索时限设置为2011年1月1日—2023年12月31日，该时段共发文3 206篇，平均年度发文增长率为13.30%，根据该阶段的发文趋势线预测2024年该领域发文量可达500篇。第2次检索文献发表在717种期刊上，发文量排前10位的期刊［占总发文量的18.75%（601/3 206）］的研究方向主要为创伤、分子、中药药理及干细胞，主要出版国家为英国、美国等，影响因子>5的期刊有7本，属于中国科学院分区Q1区或Q2区的期刊有6本。第2次检索文献的引用文献的关键词共形成906个节点及9大聚类（Q=0.64，S=0.82）。第2次检索文献的引用文献在2006—2015年期间的主要聚类为#2基质金属蛋白酶和#3转化生长因子β1，在2016—2023年期间的主要聚类为#1巨噬细胞极化、#4间充质干细胞、#6抗菌、#7植物提取。其中，2021—2023年期间，第2次检索文献的引用文献的聚类#1巨噬细胞极化、#4间充质干细胞、#6抗菌和#7植物提取的共现关系最为密切。对被引值、中介中心值及Sigma值排前5位的第2次检索文献的引用文献的分析显示，巨噬细胞及炎症调控对创面修复的影响、成纤维细胞对创面修复的影响以及生长因子和细胞因子对创面修复的影响是主要研究方向。第2次检索文献的关键词共形成636个节点，7个聚类：#0抗菌、#1间充质干细胞、#2细胞迁移、#3创面修复、#4外泌体、#5负压伤口治疗及#6糖尿病足溃疡（Q=0.59，S=0.80）。第2次检索文献在2016—2023年主要聚集于聚类#0抗菌、#1间充质干细胞和#4外泌体，在2015年前主要聚集于聚类#2细胞迁移和#3创面修复。第2次检索文献的关键词共形成110个突现关键词（以下简称突现词），突现强度排前10位的突现词依次为小鼠、基因表达、皮肤损伤、上皮细胞、信号通路、生物材料、外泌体、分子对接、水凝胶、巨噬细胞极化，其开始年和结束年的时限均不同。其中2021—2023年的高强度突现词为水凝胶（属于聚类#0抗菌）、外泌体（属于聚类#1间充质干细胞）、分子对接（属于聚类#0抗菌）、巨噬细胞极化（属于聚类#0抗菌）。 结论 未来，创面修复机制研究的发展仍会处于稳步阶段；该领域研究热点已经从生长因子及创面修复生理过渡到了抗菌及干细胞方向；该领域的未来研究方向可能为利用分子对接技术和网络药理学筛查促创面修复的药物并研究其深层机制、外泌体对巨噬细胞极化的调控以及水凝胶通过抗菌功效促进创面愈合的机制。 Abstract:Objective To explore the research hotspots and evolutionary trends in the field of wound repair mechanism research. Methods This study was a bibliometric analysis study. English literature related to wound repair mechanism published in the core collection of Web of Science database from the establishment of the database to December 26th, 2023 that met the inclusion criteria were retrieved. The annual number of publications and their citations were counted, and the change trend was analyzed. Based on the aforementioned annual publication volume, the relevant literature in the core collection of Web of Science database in this field from the first 5 years when the publication growth in this field was rapidly turning, to December 31st, 2023 was searched again, and the total number of publications was recorded and annual growth rate of published literature was calculated; and based on the trend line of annual publication volume, the publication volume in this field in 2024 was predicted. The CiteSpace 6.2.R4 software was used for visualized analysis of the literature from the second retrieval, including the source journals, the cited literature, and the keywords, to discuss the current research status and the evolution of hotspots of wound repair mechanism. Results The first search retrieved a total of 3 992 literature related to the research on wound repair mechanisms, among which the annual number of publications and their citations increased rapidly from 2015 to 2023. The time limit for the second retrieval was set to be from January 1st, 2011 to December 31st, 2023, during which a total of 3 206 literature was published, with an average annual growth rate of 13.30%. According to the publication trend line at this stage, it was predicted that the number of publications in this field will reach 500 in 2024. The literature from the second retrieval was published in 717 journals. The research directions of the top 10 journals with the most published literature (accounting for 18.75% (601/3 206) of the total number of publications) mainly focused on trauma, molecules, pharmacology of Chinese medicine, and stem cells, with the United Kingdom and the United States, etc. as the main publishing countries. There were 7 journals with impact factors >5 and 6 journals belonging to the Q1 or Q2 areas of the Chinese Academy of Sciences. There were 906 nodes and 9 large clusters for the keywords of cited literature of literature from the second retrieval (Q=0.64, S=0.82). The main clusters of cited literature of literature from the second retrieval were #2 matrix metalloproteinases and #3 transforming growth factor β1 from 2006 to 2015, #1 macrophage polarization, #4 mesenchymal stem cells, #6 antibacterial, and #7 plant extraction from 2016 to 2023. During 2021-2023, the main clusters of cited literature of literature from the second retrieval being #1 macrophage polarization, #4 mesenchymal stem cells, #6 antibacterial, and #7 plant extraction had the most closely related co-occurrence. The analysis of the top 5 cited literature of literature from the second retrieval with high citation value, high centrality value, and high Sigma value showed that the main research directions were the influence of macrophages and inflammation regulation on wound repair, the influence of fibroblasts on wound repair, and the influence of growth factors and cytokines on wound repair. The keywords of literature from the second retrieval formed 636 nodes and 7 clusters, that being #0 antibacterial, #1 mesenchymal stem cells, #2 cell migration, #3 wound repair, #4 exosomes, #5 negative pressure wound treatment, and #6 diabetic foot ulcer (Q=0.59, S=0.80). For the literature from the second retrieval, the main clusters from 2016 to 2023 were #0 antibacterial, #1 mesenchymal stem cells, and #4 exosomes, and the main clusters before 2015 were #2 cell migration and #3 wound repair. A total of 110 burst keywords (hereinafter referred to as burst words) were formed for the keywords of literature from the second retrieval, and the top 10 burst words in terms of intensity were mouse, gene expression, skin injury, epithelial cells, signaling pathways, biomaterials, exosomes, molecular docking, hydrogels, and macrophage polarization, with different start and end time periods. Among them, the high-intensity burst words from 2021 to 2023 were hydrogel (belonging to cluster #0 antibacterial), exosome (belonging to cluster #1 mesenchymal stem cells), molecular docking (belonging to cluster #0 antibacterial), and macrophage polarization (belonging to cluster #0 antibacterial). Conclusions In the future, the development of wound repair mechanism research will still be at a steady phase. The research hotspots in this field have shifted from growth factors and wound repair physiology to antibacterial and stem cells. Future research directions in this field may include using molecular docking technology and network pharmacology to screen drugs that promote wound repair and study their underlying mechanisms, the regulation of macrophage polarization by exosomes, and the mechanism by which hydrogels promote wound healing through antibacterial effects. -
Key words:
- Bibliometrics /
- Space-time clustering /
- Research hotspot /
- Hotspot evolution /
- Future trends /
- Wound repair /
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创伤、烧伤或手术所导致的增生性瘢痕往往难以控制，可导致严重的生理和心理问题［1, 2］，但有效的预防和治疗措施仍然非常有限。皮肤Fb是创面修复的主要成分之一，其迁移和增殖等生物学行为有序而协调地进行有助于创面修复，而Fb生物学行为的异常可导致创面不愈合或者增生性瘢痕的形成。既往研究表明，在TGF-β等生长因子的刺激下，Fb被激活并过度增殖，合成并分泌胶原蛋白以致大量ECM沉积，从而促进增生性瘢痕的形成［3］。瘢痕组织中Fb异常增殖是瘢痕组织过度生长和持续存在的主要原因，而Fb运动能力的增强和排列的改变可导致挛缩畸形［4］。因此，干预Fb增殖及运动可能是寻求瘢痕治疗方法的重要途径。
组蛋白是真核细胞染色体的重要构成成分，组蛋白乙酰化是其转录后修饰的一种重要形式［5］。正常生理条件下，组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）之间的活性竞争共同调节组蛋白乙酰化，进而调控染色质重组、基因转录、细胞分裂、血管新生、细胞分化及凋亡等一系列生物学行为［6, 7, 8］。HDAC6是Ⅱ型HDAC家族成员之一，在纤维化疾病的发生发展中发挥重要作用［9, 10］，但HDAC6在皮肤Fb中的作用鲜见报道。本研究通过将HDAC6高度选择性抑制剂Tubastatin A［11］作用于人皮肤Fb，观察其对Fb增殖及运动性的影响，以探讨其作为抗瘢痕药物的可能性及作用机制。
1. 材料与方法
1.1 细胞及主要试剂与仪器来源
人皮肤Fb（HSF）株购自苏州北纳生物细胞库，胎牛血清购自美国Gibco公司，DMEM培养液购自美国HyClone公司，Tubastatin A粉剂及二甲基亚砜（DMSO）购自美国Selleck公司，细胞计数试剂盒8（CCK-8）购自海门市碧云天生物技术研究所，兔抗小鼠胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）单克隆抗体及磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）单克隆抗体购自美国Cell Signaling Technology公司，辣根过氧化物酶（HRP）标记的兔抗小鼠GAPDH单克隆抗体购自美国Proteintech公司，HRP标记的山羊抗兔IgG多克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司，Click-it®5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷（EdU）成像检测试剂盒及4'，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）购自美国Sigma公司。
Varioskan Flash型多功能酶标仪购自美国Thermo Scientific公司，TCS-SP5型激光扫描共聚焦显微镜购自德国Leica公司，LSM510 Meta型活细胞工作站购自德国Zeiss公司，ChemiDoc XRS型凝胶成像仪购自美国Bio-Rad公司。
1.2 实验方法
1.2.1 HSF的培养及Tubastatin A工作液的配制
采用含100 U/mL青霉素、100 U/mL链霉素、体积分数为10％胎牛血清的DMEM培养液（下称完全培养液）置于37 ℃、含体积分数5%二氧化碳与体积分数21%氧气、湿度95%的条件下培养（下称常规培养）HSF，隔天换液1次，取对数生长期细胞用于后续的实验。采用DMSO溶解并稀释Tubastatin A粉剂，获取浓度为5 mmol/L的母液，抽滤除菌，分装后于-20 ℃储存备用。处理细胞前解冻，并用完全培养液稀释成1、5、10 μmol/L。
1.2.2 CCK-8法检测不同浓度Tubastatin A对HSF增殖的影响
取HSF，用完全培养液调整细胞浓度为7.5×104个/mL，接种于96孔板中，每孔100 μL。细胞贴壁后弃去原培养液，PBS冲洗3次，按照随机数字表法分为阴性对照组及1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组，每组设6个复孔，3种浓度Tubastatin A组分别加入含相应终物质的量浓度的Tubastatin A的培养液，阴性对照组加入含终体积分数0.1%DMSO的完全培养液。各组细胞常规培养24 h后，每孔加入CCK-8溶液10 μL，常规培养2 h。采用多功能酶标仪检测波长450 nm处的吸光度值，以此代表细胞增殖活力。本实验重复3次，结果取均值。
1.2.3 EdU染色法检测不同浓度Tubastatin A对HSF增殖的影响
取HSF，用完全培养液调整细胞浓度为5×104个/mL，接种于细胞爬片上，同1.2.2进行细胞分组及处理，每组设3个复孔。各组细胞常规培养24 h后，加入10 μmol/L EdU工作液1 mL，37 ℃常规培养2 h，经PBS漂洗、40 g/L多聚甲醛固定、体积分数10%山羊血清室温封闭1 h后，加入DAPI 25 μL染细胞核，PBS再次漂洗后封片、630倍激光扫描共聚焦显微镜下观察细胞EdU阳性染色（绿色荧光）、细胞核阳性染色（蓝色荧光）任意情况，每组选取3个视野拍照。计算EdU阳性细胞率（以此代表细胞增殖活力），EdU阳性细胞率=绿色荧光细胞数÷蓝色荧光细胞数×100%［12］。本实验重复3次，结果取均值。
1.2.4 Tubastatin A对HSF运动性的影响
采用活细胞工作站检测。取HSF，用完全培养液调整细胞浓度为5×104个/mL，接种于24孔板，每孔100 μL。细胞贴壁后弃去原培养液，用PBS冲洗3次，同1.2.2进行细胞分组及处理，每组设3个复孔。各组细胞常规培养24 h后，在活细胞工作站100倍倒置相差显微镜下观察并记录3 h内细胞运动轨迹，各组细胞观察数不少于30个。用ImageJ 1.8.0图像分析软件（美国国立卫生院）分析细胞运动性，以细胞核为参照点获取细胞运动轨迹，测算细胞运动的曲线距离，计算细胞曲线运动速度［13］。细胞曲线运动速度=细胞曲线运动距离÷细胞运动时间。本实验重复3次，结果取均值。
1.2.5 Tubastatin A对HSF ERK1/2活性的调节作用
采用蛋白质印迹法检测。取HSF，用完全培养液调整细胞浓度为2×106个/mL，接种于6孔板，每孔1 mL。细胞同1.2.2进行分组及处理，每组设3个复孔。常规培养24 h后，于冰上裂解细胞，提取细胞总蛋白并定量，取20 μg蛋白样品，进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，湿法转膜，50 g/L脱脂奶粉溶液室温封闭2 h。加入兔抗小鼠p-ERK1/2单克隆一抗（稀释比为1∶1 000）、兔抗小鼠ERK1/2单克隆一抗（稀释比为1∶1 000）、HRP标记的兔抗小鼠GAPDH单克隆一抗（稀释比为1∶5 000），4 ℃孵育过夜。次日以含吐温20的三羟甲基氨基甲烷盐缓冲液洗膜3次，每次15 min，然后加入HRP标记的山羊抗兔IgG多克隆二抗（稀释比为1∶5 000），室温孵育1 h。化学发光、显影，凝胶电泳仪获取图像，采用仪器自带的Quantity One软件分析目标条带，以GAPDH为内参照，对p-ERK1/2与ERK1/2的蛋白表达进行定量，并计算p-ERK1/2与ERK1/2比值，表示ERK1/2活性。将阴性对照组的p-ERK1/2与ERK1/2比值设定为1，其余各组p-ERK1/2与ERK1/2比值与阴性对照组的比值作为各组p-ERK1/2与ERK1/2比值的相对结果。本实验重复3次，结果取均值。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件进行分析。所有计量资料数据均符合正态分布，以
2. 结果
2.1 不同浓度Tubastatin A对HSF增殖的影响
2.1.1 CCK-8法
培养24 h后，阴性对照组及1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞增殖活力分别为1.19±0.07、0.73±0.04、0.67±0.03、0.57±0.06，组间总体比较，差异有统计学意义（F=36.41，P<0.001）。培养24 h后，与阴性对照组比较，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞增殖活力均显著下降（P<0.001）；与1 μmol/L Tubastatin A组比较，5 μmol/L Tubastatin A组细胞增殖活力无明显变化（P=0.340），而10 μmol/L Tubastatin A组细胞增殖活力显著下降（P=0.018）；而5 μmol/L Tubastatin A组与10 μmol/L Tubastatin A组细胞增殖活力相近（P=0.129）。
2.1.2 EdU染色法
培养24 h后，与阴性对照组比较，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞EdU染色荧光强度减弱，见图1。培养24 h后，阴性对照组、1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组EdU阳性细胞率分别为1.00、0.76±0.04、0.66±0.04、0.57±0.03，组间总体比较，差异有统计学意义（F=38.83，P<0.001）。培养24 h后，与阴性对照组比较，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组EdU阳性细胞率均显著下降（P<0.001）；与1 μmol/L Tubastatin A组比较，5 μmol/L Tubastatin A组及10 μmol/L Tubastatin A组EdU阳性细胞率显著下降（P=0.026、<0.001）； 5 μmol/L Tubastatin A组与10 μmol/L Tubastatin A组EdU阳性细胞率相近（P=0.053）。
1 EdU染色法检测阴性对照组及Tubastatin A处理3组HSF增殖活力 EdU-DAPI×630，图中标尺为25 μm。1A、1B、1C.分别为阴性对照组细胞EdU染色、细胞核染色、细胞EdU染色与细胞核染色重叠图片，细胞核完整，EdU阳性染色细胞较多；1D、1E、1F.分别为1 μmol/L Tubastatin A组细胞EdU染色、细胞核染色、细胞EdU染色与细胞核染色重叠图片，细胞核完整，EdU阳性染色细胞较阴性对照组明显减少；1G、1H、1I及1J、1K、1L.分别为5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞EdU染色、细胞核染色、细胞EdU染色与细胞核染色重叠图片，EdU阳性染色细胞均较1 μmol/L Tubastatin A组减少注：HSF为人皮肤成纤维细胞，EdU为5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷，DAPI为4'，6-二脒基-2-苯基吲哚；细胞EdU阳性染色为绿色，细胞核阳性染色为蓝色，绿色+蓝色双荧光染色为增殖的HSF2.2 Tubastatin A对HSF运动性的影响
2.2.1 细胞运动范围
观察3 h内，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞的运动范围与阴性对照组相比均明显缩小，并呈一定的浓度依赖性。见图2。
2 活细胞工作站观察阴性对照组及Tubastatin A处理3组人皮肤成纤维细胞3 h内的运动范围 倒置相差显微镜×100。2A.阴性对照组细胞运动范围较大；2B、2C、2D.分别为1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞运动范围，均较图2A明显缩小注：细胞运动起点均为坐标（0，0），运动终点为位于4个象限中的圆点，连接两者之间的曲线为细胞运动轨迹，数据前“-”表示相应轴线上的方向2.2.2 细胞运动速度
观察3 h内，阴性对照组及1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞的曲线运动速度分别为（0.780±0.028）、（0.594±0.023）、（0.469±0.028）、（0.391±0.021）μm/min，组间总体比较，差异有统计学意义（F=44.55，P<0.001）。观察3 h内，与阴性对照组比较，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞曲线运动速度均显著下降（P<0.001）；与1 μmol/L Tubastatin A组比较，5 μmol/L Tubastatin A组和10 μmol/L Tubastatin A组细胞曲线运动速度显著下降（P=0.002、<0.001）；与5 μmol/L Tubastatin A组比较，10 μmol/L Tubastatin A组细胞曲线运动速度明显下降（P=0.042）。
2.3 Tubastatin A对HSF ERK1/2活性的调节作用
培养24 h后，阴性对照组、1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞ERK1/2的活性分别为1.00、0.70±0.03、0.49±0.05、0.37±0.05，组间总体比较，差异有统计学意义（F=52.84，P<0.001）。培养24 h后，与阴性对照组比较，1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组细胞ERK1/2的活性显著下降（P<0.001）；与1 μmol/L Tubastatin A组比较，5 μmol/L Tubastatin A组和10 μmol/L Tubastatin A组细胞ERK1/2的活性显著下降（P=0.001、<0.001）；与5 μmol/L Tubastatin A组比较，10 μmol/L Tubastatin A组细胞ERK1/2的活性显著下降（P=0.044）。见图3。
3 蛋白质印迹法检测阴性对照组及Tubastatin A处理3组人皮肤成纤维细胞中ERK1/2及p-ERK1/2的蛋白表达水平注：ERK1/2为胞外信号调节激酶1/2，p-ERK1/2为磷酸化ERK1/2，GAPDH为3-磷酸甘油醛脱氢酶；1.阴性对照组，2、3、4.分别为1 μmol/L Tubastatin A组、5 μmol/L Tubastatin A组、10 μmol/L Tubastatin A组3. 讨论
哺乳动物细胞中HDAC主要包括4种类型，其中Ⅰ型有HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8，Ⅱ型有HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，Ⅲ型有SIRT1-7，Ⅳ型有HDAC11［14, 15］。HDAC6主要分布于胞质，而其他HDAC主要定位于细胞核中，因而HDAC6具有不同于其他家族成员的分子特征与功能。从结构上看，HDAC6羧基端的去乙酰化酶同源区后紧跟1个特定的泛素化结合位点，可使组蛋白以外的蛋白质发生去乙酰化［16］。因此，HDAC6是一种独特的去乙酰化酶。
瘢痕增生的基本过程是Fb大量增殖，导致组织过度纤维化［17, 18］。HDAC参与多种组织和器官纤维化的发生和发展，包括心脏、肾脏、肝脏和肺等［19, 20, 21］。研究表明，HDAC抑制剂可下调信号转导及转录激活因子3、TGF-β1等信号通路［22, 23, 24］，抑制Fb合成胶原蛋白，减少ECM沉积，从而抑制组织纤维化，提示HDAC活性增高可促进组织器官纤维化的发生。近期研究表明，HDAC广谱抑制剂曲古抑菌素A（TSA）通过抑制Smads和Sp1的蛋白表达来抑制TGF-β作用下皮肤Fb的胶原合成与分泌［25］。此外，有研究表明，TSA具有抑制人角膜Fb合成和分泌ECM的作用［26］。这些研究提示，HDAC的活性增加可能是瘢痕形成过程中一个新的促纤维化机制。Tubastatin A是一种选择性HDAC6抑制剂，其对HDAC6的选择性抑制作用远远大于其他HDAC［27］。HDAC6可通过调节Notch1信号通路，促进细胞存活及增殖，而抑制HDAC6可诱导细胞凋亡，抑制细胞周期［28, 29］。然而，HDAC6在HSF增殖及运动中的作用尚鲜见报道。本研究采用HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A刺激HSF，通过CCK-8法及EdU染色检测细胞增殖活力，采用活细胞工作站记录细胞运动轨迹并分析细胞运动范围和曲线运动速度，结果表明，不同浓度的Tubastatin A作用后HSF增殖活力下降、运动范围缩小、曲线运动速度下降，并呈现一定的Tubastatin A浓度依赖性，即Tubastatin A浓度越高，HSF增殖和运动性下降越明显。本研究表明，Tubastatin A可显著下调HSF的增殖和运动性。
ERK1/2是MAPK家族成员之一，其发生磷酸化修饰后活性增加，对细胞增殖和运动有重要调节作用［30, 31］，ERK1/2活性通常以p-ERK1/2与ERK1/2比值表示。既往研究表明，ERK1/2可通过诱导c-Myc和缺氧诱导因子1α，激活增殖相关信号转导［32］。新近研究表明，皮肤瘢痕组织及缺氧处理的皮肤Fb中p-ERK1/2水平增加［33］，ΕΡΚ1/2信号通路参与调节Fb的增殖、迁移、侵袭等生物学行为［34］。有关肿瘤侵袭转移的研究表明，HDAC6过表达激活ERK1/2信号通路，从而促进肿瘤的生长［35］。本研究结果表明，在HDAC6的选择性抑制剂Tubastatin A作用下，HSF中ERK1/2磷酸化水平显著下降，并呈一定的Tubastatin A浓度依赖性，即Tubastatin A浓度越高，HSF中ERK1/2活性下降越明显。这表明HDAC6的选择性抑制剂Tubastatin A可显著抑制HSF中ERK1/2的活性。
综上，在HSF中，ERK1/2信号通路对HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A敏感，ERK1/2活性降低可能参与介导了Tubastatin A对HSF增殖及运动性的抑制效应。这在一定程度上揭示了Tubastatin A在抗HSF增殖和运动中的作用，为Tubastatin A作为抗瘢痕辅助用药提供了理论依据。
赵久红：实验设计、文献获取及筛查、可视化分析、文章撰写及修改；吕叶辉：文献获取及筛查、经费支持、文章修改；雷翊涵：图片修改、文献整理所有作者均声明不存在利益冲突 -
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1 建库至2023年Web of Science数据库核心合集中创面修复机制研究相关文献的年度发文量情况
注：横坐标年份从左至右依次为1963、1973、1975、1976、1980、1986、1987、1989至2023年，其中2023年文献统计截止时间为2023年12月26日
2 建库至2023年Web of Science数据库核心合集中创面修复机制研究相关文献的年度发文的引文量情况
注：横坐标年份从左至右依次为1963、1973、1975、1976、1980、1986、1987、1989至2023年，其中2023年文献统计截止时间为2023年12月26日
3 2011—2023年Web of Science数据库核心合集中创面修复机制研究相关文献的引用文献关键词聚类分析。3A.聚类图；3B.聚类时间线图；3C、3D、3E.分别为2021、2022、2023年聚类协作图
注：TGF为转化生长因子，MAPK为丝裂原活化激酶；节点代表引用文献的关键词，节点的灰色代表2011—2013年、蓝紫色代表2014—2016年、天蓝色代表2017年、绿色代表2018—2020年、黄色代表2021年、红色代表2022—2023年，节点越大代表共被引频次越高，图3B、3C、3D、3E中节点之间的连线代表共现关系；图3B中聚类序号反映聚类规模，数字越大表示规模越小
4 2011—2023年Web of Science数据库核心合集中创面修复机制研究相关文献的关键词共现聚类分析。4A.关键词共现分析聚类网络图；4B.聚类规模排前5位的关键词共现分析聚类时间线图；4C.上下2条线图分别为2020—2023年聚类#0、#1内高频突现关键词；4D.突现强度排前10位的突现关键词
注：图中各分图的红色均表示高突现强度的关键词；图4A、4B、4C中的节点代表关键词，节点越大代表关键词出现频次越高，节点颜色越接近绿色代表关键词出现时间越接近2023年、越接近棕色代表关键词出现时间越接近2011年，图4A、4B中的聚类序号反映聚类规模，数字越大表示规模越小；图4B中节点位置所对应的时间为该关键词首次出现的时间；图4D中的亮蓝色代表低突现强度关键词、浅蓝色代表关键词未出现
表1 2011—2023年Web of Science数据库核心合集中创面修复机制研究相关文献发文量排前10位的来源期刊情况
表1. The top 10 source journals in terms of the number of publications of literature related to wound repair mechanism research in the core collection of Web of Science database from 2011 to 2023
排序 期刊名称 出版国家 相关文献发文量（篇） 引用分数 中国科学院分区 影响因子 1 《Wound Repair and Regeneration》 美国 105 6.10 Q3 3.7 2 《International Journal of Molecular Sciences》 美国 81 7.80 Q2 6.2 3 《International Journal of Biological Macromolecules》 荷兰 79 14.50 Q1 7.8 4 《International Wound Journal》 英国 64 5.60 Q3 3.7 5 《Journal of Investigative Dermatology》 美国 62 8.90 Q2 7.7 6 《The Journal of Ethnopharmacology》 爱尔兰 56 8.60 Q2 5.3 7 《Journal of Wound Care》 英国 43 3.10 Q4 2.4 8 《Stem Cell Research & Therapy》 英国 38 11.80 Q2 8.0 9 《Advanced Healthcare Materials》 德国 37 15.50 Q2 10.6 10 《Pharmaceutics》 瑞士 36 6.90 Q3 6.0 
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表2 2011—2023年Web of Science数据库核心合集中被引值、中介中心值及Sigma值排前5位的创面修复机制研究相关文献的引用文献的内容概要
表2. Summary of the top 5 cited literature of literature related to wound repair mechanism research in the core collection of Web of Science database from 2011 to 2023 by citation value, centrality value, and Sigma value
类型 排序 文献DOI 值 内容概要 高被引值引用文献 1 10.1152/physrev.00067.2017 109 通过单细胞测序技术得出，细胞的表型和功能异质性能促进创面修复 2 10.3389/fphys.2018.00419 71 证实了创面修复过程中单核细胞/巨噬细胞极化的过程及目前常用方法 3 10.1159/000454919 59 证实了巨噬细胞在创面修复炎症期起重要作用 4 10.1126/scitranslmed.3009337 59 综述了2014年以前的与创面修复相关的机制及信号通路，并提出多种临床转化观点 5 10.1007/s12325-017-0478-y 56 综述了已知的与创面修复相关的生理学机制 高中介中心值引用文献 1 10.1038/nature12783 0.24 证实了皮肤中2种Fb谱系：一种位于浅层真皮，可转化为立毛肌细胞；另一种位于深层真皮，可转化为前脂肪细胞和脂肪细胞；创面修复起于深层真皮Fb，而浅层真皮Fb仅在毛囊形成及再上皮化过程中发挥作用 2 10.4049/jimmunol.0903356 0.19 证实了巨噬细胞缺乏对创面修复不同时期有不同影响 3 10.1111/wrr.12205 0.10 综述了4种生长因子：GM-CSF、PDGF、VEGF、bFGF和其他细胞因子在创面修复中的作用机制 4 10.2337/db12-1450 0.10 证实了在糖尿病创面微环境中存在IL-1β与M1型巨噬细胞之间的正反馈环路使创面长期处于炎症状态，影响创面愈合 5 10.3727/096368910X520065 0.10 证实了脂肪干细胞可分化为上皮细胞和内皮细胞，分泌VEGF、HGF和FGF2等多种细胞因子，参与血管新生、肉芽组织形成及再上皮化过程，从而促进创面愈合 高Sigma 值引用文献 1 10.4049/jimmunol.0903356 5.33 证实了巨噬细胞缺乏对创面修复不同时期有不同影响 2 10.1177/0022034509359125 4.56 综述了氧化、感染、年龄、性激素、压力、糖尿病、肥胖、药物、酗酒、吸烟和营养等因素对创面修复的影响及其潜在的细胞和/或分子机制 3 10.1038/nature12783 3.81 证实了皮肤中2种Fb谱系：一种位于浅层真皮，可转化为立毛肌细胞；另一种位于深层真皮，可转化为前脂肪细胞和脂肪细胞；创面修复起于深层真皮Fb，而浅层真皮Fb仅在毛囊形成及再上皮化过程中发挥作用 4 10.1111/wrr.12205 2.51 综述了4种生长因子：GM-CSF、PDGF、VEGF、bFGF和其他细胞因子在创面修复中的作用机制 5 10.1159/000454919 2.45 证实了巨噬细胞在创面修复炎症期起重要作用 注：Fb为成纤维细胞，GM-CSF为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，PDGF为血小板衍生生长因子，VEGF为血管内皮生长因子，bFGF为碱性成纤维细胞生长因子，IL-1β为白细胞介素1β，HGF为肝细胞生长因子，FGF2为成纤维细胞生长因子2
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