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通过荟萃分析筛选出8个糖尿病患者糖尿病足溃疡（DFU）复发的危险因素并建立DFU复发风险预测模型，该模型能够简便快捷预测DFU复发风险概率，为医护人员对DFU复发风险人群采取干预措施提供参考。

Highlight:

Eight risk factors of diabetic foot ulcer (DFU) recurrence in diabetic patients were screened out through meta-analysis, and a risk prediction model of DFU recurrence was established, which could easily and quickly predict the risk probability of DFU recurrence and provide a reference for medical staff to take intervention measures for people at risk of DFU recurrence.

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病的主要慢性并发症之一，大约30%的糖尿病患者会发生足溃疡 ^{［ 1］} 。复发性足溃疡是指既往有足溃疡史的患者出现新的足溃疡，不考虑这次溃疡发生的部位是否与上次相同及这次溃疡发生的时间与上次相隔多长时间 ^{［ 2］} 。国外一项研究显示，DFU愈合后1年内复发率为40%，3年内复发率为60%，5年内复发率达65% ^{［ 3］} 。在我国，50岁以上的糖尿病患者中， DFU的年发病率为8.1%，DFU愈合后1年的复发率高达31.6%，年病死率为14.4% ^{［ 4］} 。DFU病程较长、易伴感染、不易愈合，致残率和致死率均较高，且溃疡愈合后容易复发，复发后治疗难度更大，预后较差 ^{［ 5］} 。因此，对DFU复发高危人群进行筛查并采取预防措施，对降低DFU复发率至关重要 ^{［ 6］} 。本课题组开展荟萃分析并联合回顾性队列研究分析DFU复发危险因素，构建DFU复发风险预测模型并对该模型进行初步验证，以期为临床筛选、管理DFU复发高危人群提供循证依据。

1.   资料与方法

该荟萃分析研究方案已在国际化前瞻性系统评价注册数据库PROSPERO注册，注册号为CRD42022290410；回顾性队列研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。

1.1   预测因子的选择

1.1.1   文献检索策略

以糖尿病足/糖尿病足溃疡/足溃疡/糖尿病足病、复发/疾病复发/再发、危险因素/相关因素/影响因素/预测因素为中文检索词检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库；以diabetic foot、diabetic feet、diabetic foot ulcer、DF、DFU，recurrence、recrudescence、relapse、return，risk factors、relevant factors、predictors、predicted factors、associate factors、influence factors为英文检索词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。检索时限为各数据库建立之日至2022年3月31日。

1.1.2   文献入选标准

纳入标准：（1）国内外公开发表的中、英文文献；（2）研究类型为病例对照研究或队列研究；（3）研究对象为明确诊断为DFU的患者 ^{［ 2］} ；（4）涉及DFU复发的相关危险因素；（5）结局指标为DFU的复发 ^{［ 2］} 。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）重要数据缺失的文献；（3）无法下载全文或无法联系到作者获取全文的文献；（4）纽卡斯尔-渥太华量表（NOS） ^{［ 7］} 评分<5分的低质量研究。

1.1.3   文献筛选和评价及资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，缺乏的资料尽量联系原文作者予以补充。筛选文献时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后再进一步阅读全文以确定是否纳入该文献。采用NOS ^{［ 7］} 对筛选的文献进行质量评价。提取的文献资料包括第1作者、发表年份、研究类型、DFU复发率、患者年龄、随访时间、DFU复发的危险因素。在文献筛选、评价及资料提取的过程中如遇到分歧，则与本文通信作者一起讨论并最终达成共识。

1.1.4   荟萃分析

用RevMan 5.4.1统计软件进行荟萃分析。二分类变量采用比值比为效应分析指标，并提供各效应量的95%置信区间， P<0.05为差异有统计学意义。采用 I ²检验评估各研究间的异质性， I ²<50%且 P>0.1判定为各研究间无异质性或异质性较低，采用固定效应模型进行分析； I ²≥50%且 P≤0.1判定为各研究间存在明显的异质性，则分析异质性的来源。如果异质性的来源不能用临床异质性和方法学异质性来解释，则采用随机效应模型进行分析。对存在异质性的荟萃分析结果进行敏感性分析，采用逐一剔除单项研究后，观察合并效应量是否发生变化来判断结果的稳定性；当逐一剔除文献后异质性过于明显，特别是具有明显的临床异质性、方法学异质性而无法通过亚组分析、回归模型分析等方法解决时，只对结果进行定性描述。采用Egger线性回归法评估研究结果的发表偏倚情况， P<0.05为发表偏倚具有统计学意义， P≥0.05为发表偏倚不具有统计学意义。

1.2   建立模型

为保证构建模型的稳定性，将≥3篇文献均提到的且荟萃分析中具有统计学意义的DFU复发危险因素作为自变量 ^{［ 8］} ，将DFU的复发作为因变量。自变量赋值：存在糖化血红蛋白>7.5%、足底溃疡、糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、吸烟史、骨髓炎、截肢/截趾、合并多重耐药菌感染赋值为1，反之则赋值为0。根据Sullivan等 ^{［ 9］} 的方法建立DFU复发的logistic回归风险预测模型：logistic（概率)= α + β 1 x 1 + β 2 x 2 + β 3 x 3 + … … + β i x i 来构建预测模型。其中 x i 为第i个DFU复发危险因素， β _i=ln（ x i 对应的比值比）， α = l n P 0 1 - P 0 - ( β 1 x ¯ 1 + β 2 x ¯ 2 + β 3 x ¯ 3 + … … + β i x ¯ i ) ， P 0 为某地区DFU复发率， x ¯ i 为第i个DFU复发危险因素的平均暴露率。

1.3   模型的验证及风险等级划分

1.3.1   患者入选标准

纳入标准：（1）符合世界卫生组织制订的DFU诊断标准 ^{［ 2］} ；（2）年龄>18岁；（3）病历资料完整；（4）Wagner分级为1级及以上；（5）出院时溃疡为愈合状态；（6）随访1年及以上。排除标准：（1）认知障碍或精神异常；（2）合并恶性肿瘤及危重症；（3）双腿已经截肢。

1.3.2   临床资料

收集2019年1月—2022年6月贵州医科大学附属医院收治的符合入选标准的101例DFU愈合出院患者住院期间的病历资料以及随访1年的复发情况。患者中男69例、女32例，年龄（63±14）岁。住院期间57例患者糖化血红蛋白>7.5%，35例患者溃疡位于足底，74例患者伴有糖尿病周围神经病变，69例患者伴有糖尿病周围血管病变，45例患者有吸烟史，28例患者伴有骨髓炎，28例患者有截肢/截趾，29例患者合并多重耐药菌感染；29例（28.713%）患者出院后1年DFU复发。

1.3.3   统计学处理

基于1.3.2中患者资料，采用SPSS 25.0统计软件绘制前述构建的DFU复发预测模型预测效果的受试者操作特征（ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积、最大约登指数及此时的敏感度、特异度，以 P<0.05为差异有统计学意义。在建立logistic回归风险预测模型的基础上，基于Monte Carlo模拟的基本思想 ^{［ 10］} ，使用RStudio软件模拟生成包含10 000例患者8个DFU复发危险因素的数据及DFU复发率的数据集，将数据集的DFU复发率按从小到大的顺序进行排列，以序号为横坐标，DFU复发率为纵坐标，绘制散点分布图；依次以500例进行曲线的区段划分，计算曲线的分段斜率，选择分段斜率排前2的2个斜率作为DFU复发风险的概率界值 ^{［ 11］} 。用8个DFU复发危险因素对应的 β系数×10并取整数作为各因素系数权重的分值，8个分值求和得到总分 ^{［ 12］} ，用总分×用于DFU复发风险划分的2个概率计算风险等级划分节点分值。

2.   结果

2.1   文献基本特征

初步检索后共获得1 248篇文献，剔除重复文献后获得847篇，通过阅读文题和摘要后保留155篇，最终纳入文献20篇 ^{［ 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32］} 。文献NOS评分为5~9分，其中11篇为中文文献、9篇为英文文献，3篇为病例对照研究、17篇为队列研究，文献发表年份为2007—2022年，总病例数4 238例，患者年龄45~85岁，DFU复发率为22.7%~71.2%，随访时间为10~60个月。共涉及42个DFU复发危险因素，其中≥3篇文献中均报道的危险因素有10个。纳入研究基本特征见 表1。

表1  纳入荟萃分析的20篇关于DFU复发的文献的基本特征

表1.  Basic characteristics of the 20 papers on DFU recurrence included in the meta-analysis

第1作者	年份	研究类型	复发率（复发例数/总例数）	年龄（岁）	随访时间（个月）	DFU复发的危险因素
钱泓洁 ［ 13］	2012	队列研究	23.4%（33/141）	68±10	12	糖尿病病程、胆固醇
胡细玲 ［ 14］	2014	队列研究	24.7%（57/231）	58.3±10.2	36	糖化血红蛋白>7.5%、糖尿病病程、年龄、骨髓炎、体重指数、既往DFU持续时间
常小霞 ［ 15］	2017	队列研究	27.7%（97/350）	65.25±11.49	37.14±17.60	糖尿病病程、年龄、体重指数、外在诱因、性别、手术治疗、出院至随访间隔时间
谢朝云 ［ 16］	2018	队列研究	30.9%（51/165）	72.6±8.0	24	糖尿病周围血管病变、糖化血红蛋白>7.5%、吸烟、多重耐药菌感染、糖尿病足Wagner分级为Ⅲ级或Ⅳ级、血浆黏度≥1.5 mPa·s
莫泽纬 ［ 17］	2018	队列研究	45.0%（85/189）	66.6±9.80	44.83±16.69	糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、足底溃疡、年龄
程玉霞 ［ 18］	2019	病例对照研究	—	61.2±11.4	—	截肢/截趾、血管介入史、室外活动时不穿袜
谢晓玲 ［ 19］	2020	队列研究	29.3%（43/147）	45~85	10	糖尿病周围神经病变、糖化血红蛋白>7.5%、足底溃疡、多重耐药菌感染、营养状态
申金付 ［ 20］	2020	病例对照研究	47.0%（87/185）	56~84	36	糖尿病周围神经病变、年龄、总胆红素、白蛋白、行走障碍
王美君 ［ 21］	2021	队列研究	71.2%（208/292）	63.8±11.1	60	糖尿病周围血管病变、糖化血红蛋白>7.5%、年龄、骨髓炎、足部护理行为、照顾者反应、终末期肾病5期
邬亦华 ［ 22］	2021	队列研究	22.7%（25/110）	68.51±6.98	24	糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、多重耐药菌感染、糖尿病足Wagner分级Ⅲ级或Ⅳ级
吕静 ［ 23］	2022	队列研究	26.2%（67/256）	65.8±12.2	12	糖尿病周围神经病变、吸烟、足胼胝、足部皮肤颜色异常、冠心病
Peters EJ ［ 24］	2007	队列研究	60.5%（49/81）	—	27.1±9.2	糖尿病周围血管病变、足底溃疡
Dubsk􀆪 M ［ 25］	2013	队列研究	57.5%（42/73）	—	36	糖化血红蛋白>7.5%、足底溃疡、骨髓炎、C反应蛋白>5 mg/L
Waaijman R ［ 26］	2014	队列研究	41.5%（71/171）	63.3±10.1	18	既往DFU持续时间、足部存在轻微损伤（包括胼胝、出血或水疱）、每日步数
Khalifa WA ［ 27］	2018	队列研究	61.3%（57/93）	51.73±9.45	24	糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖化血红蛋白>7.5%、足底溃疡、糖尿病病程、吸烟、胆固醇、足干燥、足畸形、适当足部护理、穿适当的鞋子
Tabanjeh SF ［ 28］	2020	队列研究	58.5%（76/130）	59.9±11.5	24	骨髓炎、足畸形
Cheng Y ［ 29］	2021	病例对照研究	—	53~70	—	糖尿病病程、截肢/截趾、血管介入史、足胼胝
Felipe RR ［ 30］	2021	队列研究	32.3%（31/96）	55.8±9.9	12	糖尿病周围神经病变、足底溃疡、足部溃疡超过1处
Fournier C ［ 31］	2021	队列研究	54.1%（46/85）	63.39±11.82	12	截肢/截趾、有过溃疡史（非首次复发）
Gazzaruso C ［ 32］	2021	队列研究	37.1%（172/464）	71.1±8.8	42.8±23.3	糖尿病周围血管病变、有过溃疡史（非首次复发）、心血管疾病史
注：DFU为糖尿病足溃疡；“—”表示无此项；文献[ 19]、[ 20]、[ 29]中年龄数据以范围表示，其余有年龄数据的文献中该数据以 x ¯ ± s 表示；文献[ 15]、[ 17]、[ 24]、[ 32]随访时间数据以 x ¯ ± s 表示，其余有随访时间数据的文献中该数据以具体数值表示

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2.2   荟萃分析结果

5项研究 ^{［ 14, 15， 17， 20, 21］} 报道了年龄与DFU复发的关系，各研究间存在明显的异质性（ I²=89%， P<0.001）。排除临床异质性和方法学异质性（下同），采用随机效应模型进行分析，结果表明年龄对DFU复发的影响不具有统计学意义（比值比为1.06，95%置信区间为0.85~1.31， P=0.610）。敏感性分析显示，在逐项剔除研究后，异质性仍较大，且各研究中年龄分层标准不同、数据呈偏态分布等，同时各研究中年龄对DFU复发的影响的研究结论不统一，只对该结果进行描述性分析。

5项研究 ^{［ 13, 14, 15， 27， 29］} 报道了糖尿病病程与DFU复发的关系，各研究间存在明显的异质性 （ I²=71%， P<0.001）。采用随机效应模型进行分析，结果表明糖尿病病程对DFU复发的影响不具有统计学意义（比值比为1.02， 95%置信区间为0.97~1.07， P=0.470）。敏感性分析显示，在逐项剔除研究后，异质性仍较大，放弃数据合并分析，只对该结果进行描述性分析。

3项研究 ^{［ 16， 23， 27］} 报道了吸烟与DFU复发的关系，各研究间无明显异质性（ I²=0， P=0.740）。采用固定效应模型进行分析，结果表明吸烟是DFU复发的危险因素（比值比为1.98，95%置信区间为1.65~2.38， P<0.001）。

6项研究 ^{［ 14， 16， 19， 21， 25， 27］} 报道了糖化血红蛋白>7.5%与DFU复发的关系，排除糖化血红蛋白数据与结论相矛盾的研究 ^{［ 14］} 后，各研究间无明显异质性（ I²=0， P=0.630）。使用固定效应模型进行分析，结果显示糖化血红蛋白>7.5%是DFU复发的危险因素（比值比为3.27，95%置信区间为2.79~3.84， P<0.001）。

6项研究 ^{［ 17， 19， 24, 25， 27， 30］} 报道了足底溃疡对DFU复发的影响，各研究间存在明显的异质性（ I²=72%， P=0.003）。采用随机效应模型进行分析，结果表明足底溃疡是DFU复发的危险因素（比值比为3.66，95%置信区间为2.06~6.50， P<0.001）。敏感性分析结果显示，在剔除文献［ 30］后，各研究间异质性明显降低（ I²=36%， P=0.250），进一步使用固定效应模型进行分析，结果显示足底溃疡是DFU复发的危险因素（比值比为2.58，95%置信区间为2.03~3.29， P<0.001）。

7项研究 ^{［ 17， 19, 20， 22, 23， 27， 30］} 报道了糖尿病周围神经病变对DFU的影响，各研究间存在明显的异质性（ I²=84%， P<0.001）。采用随机效应模型进行分析，结果表明糖尿病周围神经病变是DFU复发的危险因素（比值比为4.05，95%置信区间为2.50~6.58， P<0.001）。敏感性分析结果显示，在逐项剔除研究后，异质性仍较大，由于纳入的文献中均提到糖尿病周围神经病变是DFU复发的危险因素，因此有理由认为该项荟萃分析结果较为稳健可靠。

7项研究 ^{［ 16, 17， 21, 22， 24， 27， 32］} 报道了糖尿病周围血管病变对DFU复发的影响，各研究间存在明显的异质性（ I²=57%， P=0.003）。采用随机效应模型进行分析，结果表明糖尿病周围血管病变是DFU复发的危险因素 （比值比为3.94，95%置信区间为2.65~5.84， P<0.001）。敏感性分析结果显示，在剔除文献［ 32］后，各研究间无明显异质性（ I²=37%， P=0.250），进一步使用固定效应模型进行分析，结果显示糖尿病周围血管病变是DFU复发的危险因素（比值比为4.37，95%置信区间为3.32~5.75， P<0.001）。

4项研究 ^{［ 14， 21， 25， 28］} 报道了骨髓炎与DFU复发的关系，各研究间存在明显的异质性（ I²=72%， P=0.010）。采用随机效应模型进行分析，结果表明骨髓炎是DFU复发的危险因素（比值比为7.17，95%置信区间为2.29~22.47， P=0.007）。敏感性分析结果显示，在剔除文献［ 21］后，各研究间无明显异质性（ I²=35%， P=0.190），进一步使用固定效应模型进行分析，结果显示骨髓炎是DFU复发的危险因素（比值比为10.75，95%置信区间为4.25~27.20， P<0.001）。

3项研究 ^{［ 16， 19， 22］} 报道了多重耐药菌感染与DFU复发的关系，各研究间无明显异质性（ I²=0， P=0.850）。采用固定效应模型进行分析，结果表明多重耐药菌感染是DFU复发的危险因素（比值比为3.61，95%置信区间为3.13~4.17， P<0.001）。

3项研究 ^{［ 18， 29， 31］} 报道了截肢/截趾与DFU复发的关系，各研究间存在明显的异质性（ I²=68%， P=0.040）。采用随机效应模型进行分析，结果表明截肢/截趾是DFU复发的危险因素（比值比为11.96，95%置信区间为4.60~31.14， P<0.001）。敏感性分析结果显示，在剔除文献［ 31］后，各研究间无明显异质性（ I²=0， P=0.990），进一步使用固定效应模型进行分析，结果显示截肢/截趾是DFU复发的危险因素 （比值比为19.18，95%置信区间为10.69~34.42， P<0.001）。

2.3   发表偏倚

糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖化血红蛋白>7.5%、足底溃疡、吸烟、多重耐药菌感染、骨髓炎发表偏倚均不具有统计学意义（ t值分别为-0.45、1.24、-0.27、1.54、3.01、-1.93、3.32， P值分别为0.670、0.269、0.208、0.198、0.204、0.304、0.080），截肢/截趾发表偏倚具有统计学意义（ t=-30.39， P=0.021）。

2.4   预测模型建立结果

最终构建了包含8个DFU复发危险因素的模型：logistic（概率）=-4.989+1.185×糖化血红蛋白>7.5%+1.297×足底溃疡+1.399×糖尿病周围神经病变+1.371×糖尿病周围血管病变+0.683×吸烟+1.970×骨髓炎+2.482×截肢/截趾+1.284×多重耐药菌感染。

2.5   模型验证结果

预测模型ROC曲线下面积为0.81（95%置信区间为0.71~0.91），最大约登指数为0.59，此时的敏感度为72%、特异度为86%，见 图1。

注：对角直线为参考线，曲线为预测模型

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2.6   模型风险等级划分

最终确定将序号为5 017对应的复发率（29.0%）作为预测模型中DFU复发低风险和中风险的划分节点，将序号为5 813对应的复发率（44.8%）作为预测模型中DFU复发中风险和高风险的划分节点（ 图2）。根据风险节点划分DFU复发风险等级：<37分为低风险，37~57分为中风险，58~118分为高风险。

注：2个红色点为复发风险划分节点

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3.   讨论

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特点是高血糖和代谢紊乱，长期高血糖会导致多种器官损伤和血管病变，其中DFU是最常见的并发症之一。DFU愈合后易复发，且复发受多因素的影响。本研究对国内外DFU复发危险因素进行荟萃分析，初步筛选出了8个与DFU复发相关的危险因素，即吸烟、足底溃疡、糖尿病周围血管病变、糖尿病周围神经病变、骨髓炎、糖化血红蛋白>7.5%、截肢/截趾、多重耐药菌感染，其中部分危险因素是可改变或缓解的，这对于DFU复发的预防干预而言尤为重要。

本研究纳入的糖尿病周围神经病变、骨髓炎、糖尿病周围血管病变、截肢/截趾等DFU复发危险因素的原始研究间存在明显的异质性，分析其原因可能与糖尿病周围神经病变的诊断方式不同、骨髓炎的判断标准存有差异、不同地域及人群选择方面有关。因此，今后还需要借鉴更多高质量的文献资料来验证本研究的结果。由于纳入的原始研究对年龄和糖尿病病程划分层次均不统一，数据呈偏态分布等原因，所以未进行亚组分析和数据合并分析，只进行描述性解释。王美君等 ^{［ 21］} 、胡细玲等 ^{［ 14］} 认为年龄是DFU复发的危险因素，莫泽纬等 ^{［ 17］} 认为年龄>60岁是DFU复发的预测因素，常小霞等 ^{［ 15］} 认为年龄是糖尿病足患者死亡的危险因素而不是DFU复发的危险因素。因此年龄与DFU复发之间的关系还有待进一步探究。在涉及糖尿病病程的文献中，胡细玲等 ^{［ 14］} 、Cheng等 ^{［ 29］} 、钱泓洁等 ^{［ 13］} 认为糖尿病病程是DFU复发的危险因素，而常小霞等 ^{［ 15］} 、Khalifa ^{［ 27］} 则认为糖尿病病程不是DFU复发的危险因素。因此，糖尿病病程与DFU复发之间的关系还有待进一步研究。

本研究基于荟萃分析的结果建立了一个简单的预测DFU复发的风险预测模型，应用该模型预测101例DFU患者溃疡复发风险的ROC曲线下面积为0.81，最大约登指数为0.59，此时的敏感度为72%、特异度为86%。该模型在初步的外部验证中的预测效能适中，分析原因可能与验证人群样本量只有101例有关，未来需收集大样本资料对该模型行进一步验证、校准。本研究对DFU复发的风险等级进行划分并进行危险分层计分，简化了模型，便于在实践中应用。此外，该模型可以针对不同地区的DFU复发情况及DFU复发危险因素的平均暴露率进行相关系数 α 的调整，以适应不同地区人群的预测。本研究仅对原始文献中关注度相对较高的DFU复发危险因素进行了荟萃分析，在对预测因子选择的全面性上存在不足，在后续的研究中需纳入更多预测因子并将时间这一变量考虑在内，以构建更为完善的DFU复发风险预测模型。

综上所述，本研究通过荟萃分析筛选出8个DFU复发的危险因素并建立DFU复发风险预测模型，该模型预测准确性适中，为医护人员筛查DFU复发危险人群提供了工具，可对复发风险人群采取干预措施提供指导。