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基于双样本孟德尔随机化分析探索人肠道菌群与增生性瘢痕之间的因果关系

陈文涛 王小祥 郑文炼 张伟强 毛璐佳 卓佳楠 周思彤 杨荣华

陈文涛, 王小祥, 郑文炼, 等. 基于双样本孟德尔随机化分析探索人肠道菌群与增生性瘢痕之间的因果关系[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(4): 333-341. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231129-00215.
引用本文: 陈文涛, 王小祥, 郑文炼, 等. 基于双样本孟德尔随机化分析探索人肠道菌群与增生性瘢痕之间的因果关系[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(4): 333-341. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231129-00215.
Chen WT,Wang XX,Zheng WL,et al.Exploring the causality between intestinal flora and hyperplastic scars of human based on two-sample Mendelian randomization analysis[J].Chin J Burns Wounds,2024,40(4):333-341.DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231129-00215.
Citation: Chen WT,Wang XX,Zheng WL,et al.Exploring the causality between intestinal flora and hyperplastic scars of human based on two-sample Mendelian randomization analysis[J].Chin J Burns Wounds,2024,40(4):333-341.DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231129-00215.

基于双样本孟德尔随机化分析探索人肠道菌群与增生性瘢痕之间的因果关系

doi: 10.3760/cma.j.cn501225-20231129-00215
基金项目: 

国家自然科学基金面上项目 82272276

重庆市中医药创新团队项目 2023090006KJZX2022WJW008

详细信息
    通讯作者:

    杨荣华,Email:21720091@qq.com

Exploring the causality between intestinal flora and hyperplastic scars of human based on two-sample Mendelian randomization analysis

Funds: 

General Program of National Natural Science Foundation of China 82272276

Chongqing Traditional Chinese Medicine Innovation Team Project 2023090006KJZX2022WJW008

More Information
  • 摘要:   目的   探究人肠道菌群与增生性瘢痕(HS)之间的因果关系。   方法   该研究为基于双样本孟德尔随机化(TSMR)分析的研究。从全基因组关联分析数据库获得人肠道菌群(18 473个样本)和HS(208 248个样本)的数据。提取已知肠道菌群门、纲、目、科和属5个水平的遗传变异基因,即单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,并进行连锁不平衡(LD)分析。使用PhenoScanner V2数据库进行人类基因型-表型关联分析,排除与HS不相关的肠道菌群SNP并分析获得的SNP是否为弱工具变量。采用TSMR分析的4种方法,即逆方差加权(IVW)、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式,对肠道菌群SNP与HS之间的因果关系进行分析。绘制前述4种分析方法得出重要结果的散布图,分析肠道菌群SNP与HS的相关性。采用IVW检验和MR-Egger回归检验评估肠道菌群SNP的异质性,采用MR-Egger回归检验和MR-PRESSO离群值检验评估肠道菌群SNP的水平多效性,采用留一敏感性分析确定HS是否由肠道菌群中的单个SNP引起。对HS SNP与肠杆菌属或HS SNP与瘤胃球菌2属分别进行逆向TSMR分析,检测它们之间是否存在反向因果关系。   结果   共获得196个已知肠道菌群,属于9门、16纲、20目、32科、119属,从每个菌群中均获得多个SNP作为工具变量。LD分析显示,除rs1000888、rs12566247、rs994794外,其余肠道菌群SNP均符合遗传变异与暴露因素密切相关的假设。人类基因型-表型关联分析显示,经LD分析后获得的SNP均未被排除且均不是弱工具变量。IVW、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式的TSMR分析显示,肠杆菌属及瘤胃球菌2属均与HS存在因果关系。其中,IVW和MR-Egger回归的森林图分析还显示,肠杆菌属的16个SNP(该菌属SNP个数下同)和瘤胃球菌2属的15个SNP(该菌属SNP个数下同)均为HS的保护因素。进一步地,IVW分析显示肠杆菌属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.41~0.93, P<0.05)和瘤胃球菌2属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.40~0.97, P<0.05)均与HS发生风险呈负相关。散布图显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均是HS的保护因素。IVW检验和MR-Egger回归检验均显示,肠杆菌属SNP( Q值分别为5.73、5.76, P>0.05)和瘤胃球菌2属SNP( Q值分别为13.67、15.61, P>0.05)均无异质性。MR-Egger回归检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性(截距分别为0.01、0.06, P>0.05);MR-PRESSO离群值检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性( P>0.05)。留一敏感性分析显示,无单个肠道菌群SNP驱动HS的发生。逆向TSMR分析显示,HS SNP与肠杆菌属之间、HS SNP与瘤胃球菌2属之间均不存在任何反向因果关系(比值比分别为1.01、0.99,95%置信区间分别为0.97~1.06、0.96~1.04, P>0.05)。   结论   人肠道菌群与HS之间存在一定因果关系,肠杆菌属及瘤胃球菌2属对抑制HS有一定作用。

     

  • (1)基于双样本孟德尔随机化分析,从遗传学角度为肠道-皮肤轴的研究提供参考证据。

    (2)证实了人肠道菌群与增生性瘢痕之间具有因果关系,为临床实践中对增生性瘢痕的防治提供了新方向。

    (3)研究基于公开的大规模全基因组关联分析统计数据而开展,以最小的成本覆盖了最广泛的人群,可能比传统的观察性研究实施起来更简便、所得结论更有说服力。

    Highlights:

    (1)Based on two-sample Mendelian randomization analysis, this study provided reference evidence for the study of the gut-skin axis from the perspective of genetics.

    (2)The causal relationship between human intestinal flora and hypertrophic scar was confirmed, providing a new direction for the prevention and treatment of hypertrophic scar in clinical practice.

    (3)This study was conducted on the basis of the statistical data of publicly available large-scale genome-wide association study, covering the broadest population at the lowest cost, which might be easier to implant with the conclusions drawn being more convincing than traditional observational studies.

    增生性瘢痕(hyperplastic scar,HS)被定义为皮肤可见隆起并且不会扩散到周围组织的瘢痕,它的主要特点是来源于Fb的ECM蛋白(尤其是胶原蛋白)长期过度沉积 1。HS的形成与血管生成的增加以及炎症反应的激活和持续有关,已知有多种生长因子、炎症细胞因子参与HS发生过程,但HS形成的机制尚未完全明确 2。目前尽管实施了包括压力、局部封闭、激光、放射治疗和手术等多种方案来治疗HS,但总体效果欠佳,基于分子靶点的治疗方法仍有待研究 3, 4。肠道菌群与肠道上皮屏障及免疫系统均密切相关 5,可能对伤口愈合产生积极影响。已有多项研究证明部分肠道菌群可以有效抑制伤口感染,进而减少瘢痕的形成 6, 7。还有研究显示肠道菌群为神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病和胃肠道疾病的预防和治疗提供了潜在的靶点 8, 9。最近关于肠道-皮肤轴的研究强调了益生菌在肠道微生物群、皮肤稳态以及伤口愈合中的重要性 10

    肠道常驻菌群是一个动态变化且复杂的生态微生物群落,常驻细菌的数量是人类体细胞和生殖细胞之和的10倍,并且肠道菌群的基因组大小远远超过人类基因组。然而,目前缺乏针对特定肠道菌群与HS功能之间关系的研究。确认肠道菌群与HS之间的因果关系以及HS与肠道内哪些微生物群相关性最大,对于临床实践中HS的预防有很好的指导作用。

    推断因果关系的金标准是随机对照试验,但该研究存在伦理和高昂成本的限制。双样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization,TSMR)作为一种有效替代随机对照试验的方法,可以通过构建遗传变异暴露因素的工具变量来推测暴露因素与疾病之间的因果关系 11。另外,根据孟德尔第二定律,细胞在减数分裂过程中会发生随机分类的遗传变异,并且该变异与个体出生后的生活方式和环境因素无关,因此TSMR可以最大限度地减少混杂因素。本研究通过TSMR分析来探讨肠道菌群与HS之间的可能因果关系,以期为HS的临床控制提供新策略。

    进行TSMR分析需要同时满足3个假设:第1个假设(关联性),遗传变异与暴露因素密切相关;第2个假设(独立性),遗传变异和混杂因素相互独立;第3个假设(限定准则),无水平多效性,即遗传变异只能通过暴露因素影响结果。将满足前述3个假设的遗传变异基因,即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,用于TSMR分析。人肠道菌群与增生性瘢痕的TSMR分析假设见 图1

    注:图中“×”指违反假设2(独立性)和假设3(限定准则);假设1指关联性

    本研究中使用的遗传数据来源于全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)数据库,是可下载的去标识化的公共数据。与人类肠道菌群相关的GWAS数据( https://mibiogen.gcc.rug.nl/)来自MiBioGen联盟,该数据来自美国、加拿大、以色列、荷兰、比利时、瑞典、韩国、德国、丹麦、芬兰和英国的25个人群队列的18 473个样本。肠道菌群16S核糖体RNA基因序列有9个具有种属特异性的可变区,即V1~V9。本研究通过针对前述人群肠道微生物的16S核糖体RNA的3个不同可变区域V4、V3-V4和V1-V2进行分析,探索人群常染色体与其肠道微生物组的联系,最终得到肠道菌群的122 110个SNP。

    与人类HS相关的GWAS数据( https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/finn-b-L12_HYPETROPHICSCAR/)来自FinnGen R7联盟,该数据涉及208 248个样本,其中HS患者766例、健康人207 482名。同前获得HS的16 380 443个SNP。

    从GWAS数据库中提取肠道菌群门、纲、目、科和属5个水平的工具变量,排除没有具体物种名称(即未知)的细菌群。为满足1.1中TSMR分析的第1个假设,以1 000个欧洲基因组计划样本数据( https://mibiogen.gcc.rug.nl/)为参考,对1.2中肠道菌群的122 110个SNP进行连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)分析,去除不符合要求的SNP,即与结局危险因素相关但 F<10的SNP。 F = R 2 ×   ( n - 2 ) ÷ ( 1 - R 2 ) , R 2 = 2 × ( 1 - M A F )   × M A F × β 2 ,其中 R 2为工具变量遗传变异度, n为暴露GWAS总样本数量,MAF(minor allele frequency)为次要等位基因频率即给定SNP群体中次要等位基因的占比, β是作为暴露的工具变量的效应值 12

    使用PhenoScanner V2数据库( https://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/)进行人类基因型-表型关联分析,排除与HS不相关的肠道菌群SNP,同时分析获得的SNP是否为弱工具变量(即暴露因素效力较低的SNP)。

    1.4.1   TSMR分析

    采用TSMR分析的4种方法,即逆方差加权(inverse variance weighted, IVW)、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式,对肠道菌群SNP与HS之间的因果关系进行分析。(1)IVW为TSMR的主要分析方法,通过IVW分析可以获得肠道菌群对HS风险影响的总体估计。若工具变量不存在水平多效性,IVW分析可以避免混杂因素的影响。(2)MR-Egger回归检测工具变量是否可能存在异质性的同时可以对多效性进行检验和调整。超过50%的工具变量会受到水平多效性的影响,而MR-Egger回归是基于仪器强度而独立于直接效应的假设。即使具有水平多效性的SNP占比>50%,MR-Egger回归的结果也仍然有效。(3)加权中位数可以提供对因果效应的一致估计,即使>50%的工具变量无效,加权中位数法也可以正确估计因果关联。(4)加权模式可通过对不同基因型进行加权,来调整基因型频率的差异对分析结果的影响。如果大多数具有相似个体因果效应估计的SNP是有效工具变量,则加权模式分析也是有效的。

    1.4.2   敏感性分析

    绘制1.4.1中4种分析方法得出重要结果的散布图,分析肠道菌群SNP与HS的相关性。散布图中直线的斜率表示每种方法的因果关联,斜率为负值表明暴露因素可降低疾病的发生风险,斜率为正值表明暴露因素可增加疾病的发生风险。水平多效性是最严重的混杂效应,可能违反TSMR分析的第2个假设并混淆真正的因果关系。因此,进一步地,采用IVW检验和MR-Egger回归检验评估肠道菌群SNP的异质性,采用MR-Egger回归检验和MR-PRESSO离群值检验评估肠道菌群SNP的水平多效性。MR-PRESSO离群值检验可以通过检测和去除离群值来调整水平多效性。采用留一敏感性分析确定HS是否由肠道菌群中的单个SNP引起,如总体的误差线变化不大(即所有的误差线均在0的左侧或者右侧),则说明结果是可靠的。

    1.4.3   逆向TSMR分析

    对HS SNP与肠杆菌属或HS SNP与瘤胃球菌2属分别进行逆向TSMR分析,检测它们之间是否存在反向因果关系。

    对所有数据的分析,均使用R 4.2.1软件中的“TwoSampleMR”进行。 P<0.05为差异有统计学意义,即潜在因果效应的证据显著。

    排除15个未知菌群后,共获得196个已知肠道菌群,属于9门、16纲、20目、32科、119属,从每个菌群中均获得多个SNP作为工具变量。LD分析显示,rs1000888、rs12566247、rs994794为不符合要求的SNP(予以去除),其余SNP均符合TSMR分析的第1个假设。

    人类基因型-表型关联分析显示,经LD分析后获得的SNP均未被排除且均不是弱工具变量。

    IVW、MR-Egger回归、加权中位数和加权模式的TSMR分析显示,肠杆菌属及瘤胃球菌2属均与HS存在因果关系。见 图2

    注:从外到内的圆圈依次代表肠道菌群的逆方差加权的比值比和P值、MR-Egger回归的比值比和P值、加权中位数的比值比和P值、加权模式的比值比和P值,同一个圆心的不同扇环块均代表一种肠道细菌,外圈中蓝色箭头指示肠杆菌属、红色箭头指示瘤胃球菌2属

    进一步地,IVW和MR-Egger回归的森林图分析显示,肠杆菌属的16个SNP(该菌属SNP个数下同)的总效应值均<0( 图3A),瘤胃球菌2属的15个SNP(该菌属SNP个数下同)的总效应值均<0( 图3B),提示暴露因素是HS的保护因素,即随着基因表达的增加,HS的发病风险是下降的。

    注:线段中的圆点为比值比,该值>0为危险因素、<0为保护因素;SNP为单核苷酸多态性

    IVW分析还显示,肠杆菌属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.41~0.93, P=0.020)和瘤胃球菌2属SNP(比值比为0.62,95%置信区间为0.40~0.97, P=0.036)与HS发生风险呈负相关,即肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均对抑制HS有一定作用。

    散布图显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均是HS的保护因素。见 图4

    注:SNP为单核苷酸多态性;直线的斜率表示每种方法的因果关联,斜率为负值表明肠道菌群SNP可降低增生性瘢痕发生风险

    IVW检验和MR-Egger回归检验均显示,肠杆菌属SNP( Q值分别为5.73、5.76, P值分别为0.973、0.984)和瘤胃球菌2属SNP( Q值分别为13.67、15.61, P值分别为0.397、0.338)均无异质性。MR-Egger回归检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性(截距分别为0.01、0.06,标准误分别为0.05、0.04, P值分别为0.862、0.198)。MR-PRESSO离群值检验显示,肠杆菌属和瘤胃球菌2属的SNP均无水平多效性( P值分别为0.984、0.356)。

    留一敏感性分析显示,无单个肠道菌群SNP驱动HS的发生,即无任意一个SNP对总体评估有主导作用,见 图5

    注:线段中的圆点为比值比,误差线均在0的左侧,提示结果可靠;SNP为单核苷酸多态性

    逆向TSMR分析显示,HS SNP与肠杆菌属之间、HS SNP与瘤胃球菌2属之间均不存在任何反向因果关系(比值比分别为1.01、0.99,95%置信区间分别为0.97~1.06、0.96~1.04, P值分别为0.510、0.952)。

    在本研究中,利用大规模GWAS统计数据进行了TSMR分析来评估肠道菌群和HS之间的因果关系。结果显示,肠杆菌属及瘤胃球菌2属对抑制HS具有一定作用。本研究结果填补了肠道菌群是否会影响HS以及哪些分类群可以抑制HS发生的知识空白。这可以为以后对HS的发病机制研究及治疗提供新思路,并且由此可以进一步研究肠杆菌属及瘤胃球菌2属的致病机制。

    肠道菌群与皮肤关系的研究是一个新兴领域,肠道微生物影响皮肤的确切机制仍有待阐明。许多研究将肠道稳态和失衡与皮肤健康与否联系起来,并且有证据表明肠道和皮肤之间存在双向相互作用 13。肠道菌群为肠道-皮肤轴的主要调节者,肠道微生物多样性的任何改变(生态失调)都可能会引发炎症反应,进而导致组织损伤或自身免疫过度 14。肠道菌群的成员可以通过代谢影响皮肤活性和免疫状况,Polkowska-Pruszyńska等 15最近证明了人肠道微生物群落的变化可能会导致过敏、寻常痤疮、特应性皮炎等皮肤病。相关研究表明益生菌补充剂对人类有益,益生菌有助于通过增强皮肤屏障功能、降低皮肤敏感性、调节皮肤免疫系统保持皮肤的稳态 16。其中植物乳杆菌已被证实可减少伤口细菌负荷、中性粒细胞数量、凋亡和坏死细胞数量,通过抑制IL-8的产生诱导伤口愈合,从而减少瘢痕的形成 17

    肠杆菌属属于厚壁菌门,可生产短链脂肪酸,主要为丁酸,伴少量乙酸、丙酸和戊酸 18。研究显示,肠杆菌属的一些菌株(如Nissle 1917菌株)具有抗炎作用,可通过调节炎症反应来减轻瘢痕形成 19。此外,丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶下调参与炎症反应的基因(包括核因子κB、γ干扰素、Toll样受体2和 TNF- α)表达,从而显著抑制促炎性细胞因子的产生、高迁移率族蛋白B1的释放以及核因子κB的激活 20。此外,一些研究表明,丁酸盐可以诱导外周CD4 +T细胞向调节性T细胞分化,从而产生抗炎细胞因子IL-10继而抑制Th2和Th17的功能 21。许多研究表明炎症参与调节胶原蛋白的合成,并且炎症的强度与最终瘢痕严重程度呈正相关,因此,推测肠杆菌属抑制HS的机制可能与丁酸盐有关 22, 23, 24。瘤胃球菌属被定义为严格厌氧、革兰阳性、非运动的球菌,需要可发酵的碳水化合物来维持生长 25。瘤胃球菌2属可抑制炎症反应,有研究显示瘤胃球菌2属的相对丰度与T细胞、B细胞和CD4 +T细胞的绝对数量呈负相关 26。在属的水平上,IgA肾病大鼠模型中瘤胃球菌2属的相对丰度增加,并且瘤胃球菌2属在免疫性疾病中常常会被消耗 27, 28。也有研究表明部分瘤胃球菌属可以通过乙酰辅酶A转移酶产生丁酸盐 29,但瘤胃球菌2属抑制炎症的机制是否与丁酸盐相关尚有待进一步研究。肠道与皮肤之间的联系是通过肠道和皮肤之间存在的免疫成分的活化而发生的,肠杆菌属及瘤胃球菌2属抑制HS的机制可能是通过抑制炎症反应减少胶原蛋白沉积和纤维化,从而减少瘢痕的增生 30。然而,这些肠道菌群抑制HS的具体机制仍有待进一步研究。

    本研究的主要优点是TSMR分析方法的实施减少了混杂因素的干扰和逆向因果关系对结果的影响,经查阅文献,本研究是针对肠道菌群与HS关系的首次 TSMR分析。其次,TSMR研究基于公开的大规模 GWAS统计数据,能以最小的成本覆盖最广泛的人群,这可能比传统的观察性研究实施起来更简便、所得结论更有说服力。最后,本研究为从遗传学角度研究肠道-皮肤轴提供了一定的证据。然而,这项研究也存在一些局限性:(1)由于分析中使用的是汇总统计数据而不是原始数据,因此无法进行亚组分析或探索非线性关系。(2)无法确定本研究涉及的暴露因素和结果的GWAS 数据中是否存在重叠的参与者。(3)由于GWAS的参与者主要为欧洲血统,因此研究结果可能不适合完全外推到其他种族群体。(4)本研究为探索性研究,目前尚未研究透彻上述肠道微生物群影响HS的确切机制。在未来的研究中,将尽可能扩大样本,在物种水平上探讨肠道菌群与HS的关系,为肠道-皮肤轴的机制研究提供更多的理论支持。

    综上所述,本研究创新性地通过TSMR分析得出,肠杆菌属及瘤胃球菌2属与抑制HS的形成有一定的相关性,这为临床实践中预防和治疗HS提供了一条新思路。但是,未来仍需要进一步的临床试验和基础研究来探讨如何利用肠道菌群来干预HS的形成或进展。

    陈文涛:研究设计、数据分析、文章的撰写及修改;王小祥:数据分析、图表绘制、文章修改;郑文炼、张伟强、毛璐佳、卓佳楠:数据采集与数据分析;周思彤:研究指导与数据采集;杨荣华:研究设计、研究指导、文章修改和经费支持
    所有作者均声明不存在利益冲突
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  • 1  人肠道菌群与增生性瘢痕的双样本孟德尔随机化分析假设图

    注:图中“×”指违反假设2(独立性)和假设3(限定准则);假设1指关联性

    2  人的196个肠道菌群单核苷酸多态性与增生性瘢痕因果关系的双样本孟德尔随机化分析

    注:从外到内的圆圈依次代表肠道菌群的逆方差加权的比值比和P值、MR-Egger回归的比值比和P值、加权中位数的比值比和P值、加权模式的比值比和P值,同一个圆心的不同扇环块均代表一种肠道细菌,外圈中蓝色箭头指示肠杆菌属、红色箭头指示瘤胃球菌2属

    3  逆方差加权和MR-Egger回归分析人肠杆菌属16个SNP和瘤胃球菌2属15个SNP分别与增生性瘢痕因果关系的森林图。3A.肠杆菌属;3B.瘤胃球菌2属

    注:线段中的圆点为比值比,该值>0为危险因素、<0为保护因素;SNP为单核苷酸多态性

    4  双样本孟德尔随机化分析人肠杆菌属16个SNP和瘤胃球菌2属15个SNP分别与增生性瘢痕之间因果关系的散布图。4A.肠杆菌属;4B.瘤胃球菌2属

    注:SNP为单核苷酸多态性;直线的斜率表示每种方法的因果关联,斜率为负值表明肠道菌群SNP可降低增生性瘢痕发生风险

    5  留一敏感性分析人肠杆菌属16个SNP和瘤胃球菌2属15个SNP分别与增生性瘢痕的因果关系。5A.肠杆菌属;5B.瘤胃球菌2属

    注:线段中的圆点为比值比,误差线均在0的左侧,提示结果可靠;SNP为单核苷酸多态性

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  • 收稿日期:  2023-11-29

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